Диссертация (1139554), страница 41
Текст из файла (страница 41)
С другой стороны значительно повышено количество Treg по сравнению с больными I и II группы (p<0,05), что указывает напреобладание иммуносупрессивных механизмов. После АИТ концентрацияsMICA несколько повысилась, что указывает на неэффективность данного видатерапии у больных с изначально высоким уровнем sMICA и повышенным содержанием Treg в периферической крови. В данной группе СБ была достигнутау 3 пациентов. Именно у них АИТ привела к достоверному снижению числаTreg, но значения были выше референсных.
Концентрация sMICA уменьшиласьтолько у одного пациента с длительной ремиссией на протяжении 9 месяцев.Таким образом, комплексная оценка экспрессии активирующего рецептора NKG2D на лимфоцитах, уровня sMICA и Treg в крови больных КРР может дать объективную оценку о развитии заболевания и влиянии АИТ на клинический статус данных больных.6.5.2.
Растворимые формы молекул MICA у больных меланомой послеАИТДругую группу больных, у которых была оценена динамика измененияуровня молекул sMICA до и после курса АИТ составил 51 больной меланомой.Исходная концентрация лигандов активирующего рецептора NKG2D у данных больных не превышала таковой у группы больных ОЖКТ (таблица 30).217Таблица 30Уровень экспрессии рецептора NKG2D на лимфоцитах и NK-клетках иего лигандов в сыворотке крови больных меланомойЭтап АИТMICA, пг/млДоПосле3314,0±823,13358,8±861,5NKG2D+клетки, %42,1±12,141,3±10,2NKG2D+NKклетки, %13,3±8,512,9±7,2NK-клетки,%17,3±8,414,8±7,1После АИТ у больных меланомой данный показатель практически не изменился, но несколько увеличился у больных ОЖКТ. Данная закономерностьможет указывать на то, что в группе этих больных чаще наблюдалась прогрессия заболевания.
Количество NKG2D+лимфоцитов и NK-клеток у больных меланомой было несколько меньше чем у больных ОЖКТ, однако АИТ не повлияла на их число. Наблюдалась тенденция к уменьшению доли NK-клеток вциркуляции, но различия после лечения не были достоверными.Оценивая уровень молекул sMICA у больных с различным исходом заболевания было показано, что перед АИТ различия между концентрациейMICA в сыворотке крови были не значимы (таблица 31).Таблица 31Концентрация молекул sMICA в зависимости от исхода заболевания убольных меланомой до и после АИТИсход заболеванияПрогрессированиеСтабилизацияКонцентрация молекул sMICA, пг/млДо АИТПосле АИТ3302,2±1227,84206,5±1356,8*3303,3±1129,72311,4±944,8* различия показателей достоверно отличаются от другой группы до АИТ.Однако после проведения курса АИТ наблюдалась тенденция к снижениюуровня sMICA у больных со СБ в 1,4 раза.
Противоположные изменения наблюдались у больных из группы с ПБ. Концентрация sMICA увеличилась в 1,3 разаи значимо отличалась от исходных показателей в группе со стабилизацией процесса (p<0,05). Подобные изменения были выявлены и в группе больных ОЖКТ.При разделении больных на 3 подгруппы с низким (sMICA<1500 пг/мл)– 16 (31,3%) больных, средним (sMICA от 1500-4000 пг/мл) – 18 (35,3%) больных и высоким (sMICA >4000 пг/мл) – 17 (33,3%) больных уровнем молекул218sMICA было показано, что в I подгруппе была исходно низкая концентрациямолекул MICA и несколько увеличилась после АИТ (таблица 32). Остальныепоказатели не изменились. По сравнению с группой больных с ОЖКТ у больных меланомой содержание NKG2D+ лимфоцитов и NK-клеток было несколькоснижено.Таблица 32Уровень молекул MICA и количество лимфоцитов периферическойкрови у групп больных меланомой перед и после АИТNKG2D+NKMICA, пг/млNK-клетки,Treg, %клетки,%%I группа (sMICA < 1500 пг/мл)До131,60±120,540,7±11,712,5±4,916,6±6,39,9±7,1После1027,6±886,239,6±12,313,7±9,616,7±7,210,9±8II группа (sMICA от 1500-4000 пг/мл)До2619,7±300,4143,7±12,212,9±8,215,2±7,89,0±7,31После 2785,1±641,142,7±9,214,3±9,615,9±9,29,4±4,5III группа (sMICA > 4000 пг/мл)До6638,1±1103,21,2 36,5±12,0213,5±10,517,1±10,411,9±5,3После 6175,3±1639,11,235,4±10,211,6±4,718±6,616,6±6,5*1,2ЭтапАИТNKG2D+клетки, %* различия показателя достоверно отличаются от значения той же группы до АИТ (р<0,05),1достоверные различия от показателей первой группы данного этапа лечения (р<0,05),2достоверные различия от показателей второй группы данного этапа лечения (р<0,05).У больных из II группы был достоверно повышен уровень sMICA по сравнению с I группой.
Также наблюдалось некоторое увеличение экспрессии NKG2Dна лимфоцитах. АИТ не привела к изменению уровня NKG2D+ лимфоцитов и NKклеток, но все оцениваемые показатели были ниже, чем у больных с ОЖКТ, кромеколичества Treg, которое превышало норму в обеих группах.В III группе больных наблюдалось значимое снижение экспрессииNKG2D по сравнению со II группой. Данное явление возможно вызвано резкимповышением концентрации sMICA и блокировкой рецепторов NKG2D.
Оценивая субпопуляцию Treg было показано, что в III группе больных, также, как и убольных ОЖКТ с повышенным уровнем MICA, увеличено содержание Treg.219Следовательно, у большинства пациентов из III группы при разных новообразованиях преобладают иммуносупрессивные механизмы, как за счет увеличения sMICA и Treg, так и за счет снижения экспрессии NKG2D. ПроведениеАИТ у больных меланомой из III группы привело к значимому увеличению долиTreg за счет вклада показателей больных с ПБ. Оценивая другие субпопуляцииТ-клеток у данных больных из III группы было показано, что перед АИТ былодостоверно ниже количество NKG2D+ Т-лимфоцитов – 23% по сравнению со IIгруппой пациентов – 30,7%.
У II группы пациентов выявлено повышение NKTклеток по сравнению с пациентами I и III группы с 2 до 6,3% (p=0,02).Показано, что у онкологических больных двух различных по иммуногенности групп прослеживается одинаковая тенденция в увеличении иммуносупрессии на поздних стадиях заболевания и повышении концентрацииsMICA в сыворотке крови при наличии большой опухолевой массы и ПБ. Былоотмечено, что если у больных уровень sMICA на фоне АИТ резко возрастаети превышает значения в 10000 пг/мл - то выявляется рецидив заболевания илиПБ, не смотря на проведенное лечение. Мониторинг данного показателя можетбыть использован в качестве прогностического критерия.220ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ ИССЛЕДОВАНИЯВ данной работе проанализирован материал собственных исследований исопоставлен с имеющимися литературными данными.
Изучена роль угнетенияклеточных и гуморальных иммунных механизмов у онкологических больных.Выявлен дисбаланс в субпопуляционном составе лимфоцитов у больных двухразличных нозологических групп больных с КРР и меланомой.Довольно хорошо известно, что у больных со злокачественными новообразованиями существуют нарушения во врожденных и адаптивных звеньяхиммунитета, которые не всегда можно выявить с помощью общепринятых иммунологических методов диагностики.
Это приводит к негативному влияниюна результаты лечения основного заболевания и усугублению иммунных нарушений вследствие проводимого специфического противоопухолевого лечения, особенно негативного влияния химиопрепаратов на численность и функции иммуноцитов. Вследствие чего у онкологических больных увеличиваетсявосприимчивость к инфекционным заболеваниям. До настоящего временипрактически единственным общим критерием, по которому судили о необходимости иммунокоррекции, остается развитие выраженной лейкопении и лимфопении.
В то же время нет критериев оценки нарушения иммунного статусаи характеристик проявления иммуносупрессии, которые требуют проведениятех или иных терапевтических воздействий. В результате без ответа остаетсяряд вопросов, связанных в первую очередь с факторами иммунной системы,влияющими на эффективность лечения злокачественных новообразований. Вчастности, не учитывается роль угнетения иммунных механизмов за счет самого наличия новообразования, а также проводимой специфической противоопухолевой терапии в клинической практике.В результате проведенного исследования нами было показано, что количество стресс-индуцированных молекул MICA в циркуляции многократно возрастает у онкологических больных с солидными опухолями по сравнению создоровыми донорами.
Достоверные отличия концентрации sMICA от контрольной группы были выявлены среди 200 онкологических больных при раке221тела или шейки матки, предстательной железы, меланоме, раке языка или гортани, молочной железы, КРР или раке желудка (р<0,005) (таблица 12). В некоторых случаях это приводит к подавлению функциональной активности цитотоксических лимфоцитов за счет блокирования активирующего рецептораNKG2D и способствовать усугублению течения заболевания.
В работе выявлены группы онкологических больных с различным уровнем молекул MICA.Показано, что обнаружение молекул MICA в сыворотке крови пациентов является высокоспецифичным метом диагностики (специфичность 97,6%)и характеризуется высокой прогностичностью положительного результата. Вданном случает определение sMICA, лигандов NKG2D, может в большей степени служить для подтверждения диагноза, а не для ранней диагностики заболевания. Чувствительность теста априори показывает, какова будет доля больных, у которых данное исследование даст положительный результат. Чемвыше чувствительность теста, тем чаще с его помощью будет выявляться заболевание, тем, следовательно, он более эффективен.
В данном исследованиипоказано, что только у 41% больных КРР и 23% меланомой можно выявитьзаболевание при помощи оценки концентрации sMICA. В то же время, есливысокочувствительный тест оказывается отрицательным, то наличие заболевания маловероятно. Поэтому его следует применять для исключения заболеваний. Однако, следует отметить, что высокочувствительный тест дает много«ложных тревог», что требует дополнительных исследований и дальнейшихобследований для подтверждения диагноза.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
