Диссертация (1139554), страница 46
Текст из файла (страница 46)
По данным современной зарубежной литературы и собственных исследований, методы АИТ являются универсальными, поскольку их применение возможно при многих нозологических формах злокачественных новообразований, что мы наглядно проиллюстрировали в данном исследовании.В 2013 г.
по мнению одного из самых авторитетных научных изданий вмире журнала Science были названы прорывные достижения в области ИТ опу-242холей [148]. В первую очередь, основанием для этого были результаты длительного наблюдения за больными меланомой после терапии ингибиторомCTLA-4 ипилимумабом, результаты ранних фаз исследований ингибиторовPD-1/PD-L1 при меланоме, раке легкого и раке почки, а также ряд работ поАИТ с применением аутологичных Т-лимфоцитов с химерным рецептором кСD19 (антигену В-клеток) при хроническом лимфолейкозе и остром лимфобластном лейкозе.
Эти успехи ознаменовали начало новой эпохи в противоопухолевой терапии, хотя и не были неожиданностью, а явились результатоммноголетних научных разработок [23, 61].Однако, место ИТ в лечении злокачественных новообразований, попрежнему, далеко не окончательно определено. В 2014 г. получены новые данные как о клиническом применении ИТ, так и о биологии иммунного ответапри опухолях. Первые препараты из группы ингибиторов PD-1 пембролизумаби ниволумаб одобрены FDA в сентябре и декабре 2014 г.
соответственно длялечения больных диссеминированной меланомой после ипилимумаба и ингибиторов BRAF. Особый интерес представляют результаты применения ипилимумаба в адъювантной терапии меланомы с высоким риском рецидива. Такжеопубликованы данные длительного наблюдения за эффективностью ингибиторов PD-1/PD-L1 у больных меланомой и другими опухолями. Продолженоизучение АИТ с применением аутологичных Т-лимфоцитов с химерным рецептором CAR к СD19. Целый ряд работ посвящен антигенам опухолей, ответственным за Т-клеточный противоопухолевый иммунный ответ [61].Интенсивно развивается также и радионуклидная терапия, которая сталаэффективным средством как самостоятельного, так и комбинированного леченияонкологических больных. Радиоиммунотерапия (РИТ) – это перспективноенаправление, сочетающее достижения современной ядерной медицины, иммунологии и биотехнологии.
Молекулярная ядерная медицина играет важную роль вдиагностике и терапии онкологических и инфекционных заболеваний. Она основана на принципах таргетной терапии, предполагающей направленный транспорт комплексов противоопухолевых антител с радионуклидом в опухолевый243очаг. Антитела специфически связываются с антигенными детерминантами наопухолевых или других клетках, а радионуклид уничтожает эти клетки путем локального облучения. РИТ более эффективна при небольших опухолях или длялечения минимальной̆ остаточной болезни. Именно в этих случаях мАТ, связанные с радионуклидом, способны взаимодействовать с клеточными мишенями иоказывать радиотоксический эффект [134, 225, 361].Основной подход к РИТ связан с использованием антител, меченых радионуклидами. Это может использоваться у химиорезистентных пациентов и пациентов, нечувствительных к воздействию не конъюгированных лекарственных антител. Также РИТ может быть эффективна при элиминации множественно-резистентных опухолевых клеток. Основная цель применения таких препаратов связана с целенаправленным уничтожением конкретных клеток, например, опухолевых.
В данном случае необходимо наличие специфических опухоле-ассоциированных молекул на поверхности трансформированных клеток.Моноклональные АТ, которые служат для доставки радионуклида к опухоли, выбирают на основе распределения их антигенной мишени, специфичностии сродства связывания антитела с его мишенью. В настоящее время более 20 мАТ(к CD20, CD22, CD25, CD30, CD37, CD71, HLA-DR и др.) отобраны для клинического применения и уже многие из них используются для диагностики и леченияразличных онкологических и других заболеваний, в том числе и методами РИТ.
Взависимости от основных ядерно-физических характеристик радиоизотопа он может быть использован для диагностики и/или для РИТ. Например, РИТ используетпреимущества специфического взаимодействия антитела с антигеном, чтобы осуществить направленный̆ транспорт РФП для локального облучения патологического очага. За последние 20 лет, кроме мАТ, разработаны и другие соединениянаправленного транспорта радионуклида (пептиды, нановещества), которые избирательно взаимодействуют с трансформированными клетками.
Такие соединенияобладают специфической особенностью связываться только с определённой антигенной детерминантой, при этом происходит процесс направленной доставки терапевтического радионуклида к конкретной клетке [93].244В настоящее время РИТ уже используется для лечения лимфопролиферативных заболеваний и метастатических солидных опухолей.
В этом направлении были достигнуты некоторые положительные результаты [134, 225, 361].Большинство мАТ было разработано для опухолевых антигенов с высокойклеточной экспрессией, включая HER-2/neu [234], рецептор эпидермальногофактора роста, раковоэмбриональный антиген (СЕА) [235], MUC1, Lewis Y[138] и внеклеточный домен клеток рака молочной̆ железы SK-BR-3 [155].В мире ведутся исследования по поиску новых мишеней для РИТ. Намибыло показано, что у онкологических больных многократно повышено содержание данных молекул MICA в сыворотке крови по сравнению со здоровымидобровольцами (p<0,002). Это является основанием для использования этихмолекул в качестве новых мишеней для РИТ. Также в работе с помощью клеток-продуцентов линии CHO был синтезирован и очищен рекомбинантный человеческий белок hsMICA, который может быть использован при иммунизации лабораторных животных и получения анти-MICA антител.
Сам рецепторNKG2D в рекомбинантном варианте при связывании с терапевтическим радионуклидом может быть использован для РИТ опухолей в доклинических исследованиях и изучении противоопухолевой активности и токсичности у экспериментальных животных, а затем и в клинических испытаниях.Перспективным направлением современной РИТ является изучение новыхби- и три-специфических антител для лечения локализованных и небольших новообразований. Российские ученые занимаются созданием РФП и ищут пути увеличения активности таких препаратов и повышения их безопасности [13, 74].
Проводятся экспериментальные работы по оценке возможности применения РФП наоснове противоопухолевых мАТ для РИТ некоторых видов опухолей [100, 342].Исследователи утверждают, что РИТ может помочь в лечении онкологических заболеваний, в том числе при диссеминации процесса, а также дает надежду напредотвращение заболеваний. Дальнейшее развитие ядерной медицины связано сразработкой и внедрением в широкую клиническую практику новых эффективных РФП, в том числе меченых антител и их фрагментов, рецептор-связывающих245соединений, позитрон-излучающих радионуклидов, а также совершенствованиемрадиодиагностической аппаратуры.В последние десятилетия для лечения злокачественных опухолей всечаще применяют не один какой-нибудь метод терапии, а их сочетание – последовательно или одномоментно.
Для этого используются такие методы терапиикак комбинированное лечение, комплексное лечение и сочетанное лечение.Применение стандартных подходов лечения онкологических заболеваний, часто сопровождается развитием нежелательных реакций и осложнений,приводящих, в том числе, к иммунодефицитным состояниям. Усовершенствование методов лечения злокачественных новообразований, увеличение их эффективности и безопасности является основной медицинской проблемой в лечении такой категории больных. АИТ с использованием АЦЛ можно рассматривать как дополнительную опцию в комплексных подходах лечении онкологических больных.Еще одним дополнительным перспективным методом в лечении рака, который активно внедряется в клиническую практику является фотодинамическаятерапия (ФДТ).
В настоящее время ФДТ – это эффективный органосохраняющийметод лечения различных злокачественных новообразований, особенно при неблагоприятной локализации процесса и в тех случаях, когда возможности традиционных методов лечения ограничены. Она основана на введении фотосенсибилизатора, с последующим облучением опухоли видимым светом. Доклиническиеисследования показали, что локальная ФДТ повышает системный противоопухолевый иммунитет.
Кроме того, давно известно, что долгосрочная эффективность ФДТ зависит от адаптивного иммунитета. Понятно, что иммунная системаиграет фундаментальную роль в этом процессе. Достоверно установлено, что живые клетки и ткани, содержащие эндогенный и экзогенный фотосенсибилизатор,под действием света повреждаются вследствие ряда ключевых первичных и вторичных процессов [22]. Первичные включают в себя некротическое, цитотоксическое и апоптогенное воздействие; вторичные объединяют воздействие иммунозависимое и ишемически опосредованное.246Существует предположение о том, что NK-клетки могут непосредственно активироваться после локальной и системной ФДТ.
Именно они играют важную роль в противоопухолевом иммунном ответе. На экспериментальной модели у животных с саркомой Meth-A показана активация NKклеток после проведения ФДТ [236]. Элиминация NK-клеток с помощью антиасиало-GM1-сыворотки приводила к подавлению фотодинамического эффекта с использованием фотосенсибилизатора бензофенотиазина.Для того чтобы изучить вовлеченность NK-клеток в ФДТ-индуцированном иммунитете Kabingu и соавторы использовали иммунодефицитных(SCID) мышей без NK-клеток [224].
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
