Диссертация (1139554), страница 33
Текст из файла (страница 33)
Нижний паратрахеальный и ретрокавальный лимфоузлы имеют тенденцию к слиянию 17х10,5 мм (были 15х8 мм).В декабре проведен 2-й курс АИТ аллогенными АЦЛ на 3, 5, 7 день активации в количестве 8 млн, затем замороженными ЛАК-клетками по 2 млн 7введений ежедневно. Переносимость АИТ удовлетворительная, наблюдаласьместная гиперемия, зуд, пигментация кожи в местах введения ЛАК-клеток.С декабря 2015 года по февраль 2016 года лечение золериксом. В феврале 2016года проведена КТ. В сравнении с прежним исследованием без существеннойдинамики,норазмерыкрупноголимфоузласредостенияразмером17,5х15,5мм (был 17х12,5 мм), нижний паратрахеальный и ретрокавальный172лимфоузлы несколько увеличились до 18х15,5 мм (были 17,5х12,5 мм). Наблюдается стабилизация болезни.Третий курс АИТ был проведен в феврале 2016 года супернатантами по1,5 мл 9 раз ежедневно.
Температура тела повысилась на 2 день до 38,4оС и держалась 3 дня с уменьшением к утру до 37,5оС. Местная гиперемия проявляласьместной гиперэргической реакцией и пигментацией, а также увеличивалась вдиаметре с 1,5 см до 5 см каждый день (рис. 41).С апреля 2016 года проведен 4-й курс АИТ ЦИК-клетками в количестве50 млн на 2, 4, 7, 9 день после активации далее супернатантом по 1,5 мл 6 разежедневно. Наблюдалась местная гиперемия в местах введения клеток, повышения температуры не наблюдалось.
Отмечено урежение частоты кашляна фоне АИТ и положительные эмоциональные сдвиги.В процессе АИТ осуществлялся мониторинг состояния клеточного звенаиммунитета с оценкой относительного содержания основных субпопуляцийлимфоцитов и маркеров активации. До АИТ отмечалось повышенное содержание Тh, соотношение CD4/CD8 повышено до 3,21, CD25+ до 34%. Снижено содержание В-лимфоцитов и NK-клеток. Через две недели после 4-го курса АИТ ичерез 9 месяцев от начала АИТ нормализовалось число Тh и соотношениеCD4/CD8.
Увеличилось количество NK-клеток с 5 до 15%, экспрессия раннегомаркера активации СD38 повысилась с 47 до 61%, а CD69 снизилась с 10 до 3%.Также резко уменьшилось количество CD25+лимфоцитов с 34 до 4% и Treg с 2,4до 0,4%. Данные изменения свидетельствует в пользу активации противоопухолевого иммунного ответа за счет субпопуляции NK-клеток и уменьшения супрессивного влияния регуляторных Т-клеток.В мае 2016 г.
по данным КТ показана СБ. В частности, 6-ть из 12-ти образований локализованных в легких, с тенденцией к незначительному уменьшению. Далее через каждые 3 месяца была продолжена АИТ и проведено еще 2курса. В общей сложности 6 курсов АИТ. Наблюдается стабилизация процесса.Время наблюдения после начала АИТ составило 20 месяцев. С момента постановки диагноза прошло 5 лет 7 месяцев. Ведётся диспансерное наблюдение.173Таким образом, данное пилотное исследование было выполнено с цельюоценить возможность и безопасность применения адоптивной иммунотерапииактивированными цитотоксическими лимфоцитами в клинической практике.Полученные результаты показали, что АИТ является воспроизводимым и малоинвазивным методом, не является причиной развития нежелательных реакций и осложнений.
Полученные результаты позволили продолжить исследовательскую работу в клинических условиях на большем числе и в более однородных группах онкологических больных. С этой целью мы сформировали двегруппы больных с опухолями различных по иммуногенности, таких как колоректальный рак и меланома кожи.5.2. Результаты проведения АИТ у больных колоректальным ракомДля проведения АИТ мы объединили пациентов с КРР в одну группу,вторую группу составили больные меланомой кожи.В работе АИТ активированными лимфоцитами была проведена 13 больным с колоректальным раком. Большинство больных 12 (92,3%) из 13 исчерпали возможности стандартного лечения.
Перед проведением АИТ у всех больных был оценен статус состояния по шкале ECOG (таблица 6). Большее числопациентов имели статус ECOG-1 и -2, что составило 12 человек и 92,3% от общего числа вошедших в данную подгруппу больных. Одна больная 72 лет IVстадии с распространенным процессом и отдаленными метастазами не получала противоопухолевую терапию до АИТ. Опухоль была признана неоперабельной, имелись противопоказания к проведению системной ХТ. СтатусECOG расценивался как 3. Остальные двенадцать пациентов до начала АИТ получали различные виды противоопухолевого лечения. Комбинированное лечение проведено у 11 (15%) больных, комплексное у 1 (15%) больного (таблица5).
Пациентам была предложена АИТ после проведения традиционного лечения(5 больных – 38,5%) или на фоне ХТ (7 больных – 53,8%) (рис. 42).174Больные КРР n=13Комплексноеn=1Комбинированноеn=11Операция n=9ДЛТ n=2ПХТ n=9ПХТ n=2ДЛТАИТАИТПХТОперация n=1Без леченияn=1АИТАИТРисунок 42. Схема распределения больных КРР по типу проведенного лечения.Основную часть пациентов на момент начала АИТ составили больные IIIIV стадии заболевания (10 больных – 76,9%). Регионарные метастазы диагностированы у 2 больных (15,4%), а висцеральные у 7 больных (53,8%). Шесть человек(46,2%) поступили на АИТ в связи с прогрессирования основного заболевания нафоне проводимого традиционного лечения.
Таким образом, у большей части пациентов исходно был неблагоприятный прогноз. Сроки наблюдения за больнымисоставили от 3 до 37 месяцев, медиана 25 месяцев. Преждевременное завершение лечения было чаще всего обусловлено выпиской пациента и продолжением лечения по месту жительства (3 (23,1%)), отказом от лечения (2 (15,4%)),либо завершением лечения в следствие смерти больного ( 5 (38,5%)).В зависимости от особенностей состояния больных, количества полученных АЦЛ и степени их активации всем пациентам суммарно было проведено 26курсов АИТ. Один курс АИТ проведен 3 больным (23,1%), два курса – 8 (61,5%)больным, три и четыре курса АИТ по 1 больному (7,7%). Один курс состоял из7-15 инъекций. Первые три-четыре раза вводились ЛАК-клетки в количестве от2 до 10 млн за одно введение на 3, 5, 7, 10 день активации МНК, далее АИТпродолжали бесклеточным продуктом (супернатантом) в объеме 1,5-2 мл 1-2раза в неделю.
Один курс длился в среднем 2-3 месяца.Ни у одного из 13 пациентов не было замечено ухудшения самочувствия,нежелательных явлений и побочных реакций (изъязвлений в месте инъекции,175аллергических реакций, желудочно-кишечных расстройств, ухудшения общего состояния), связанных с введением клеток или биопродукта. В 5 случаях(38,5%) у больных наблюдалась местная реакция в виде участков гиперемии вместах введения и зуд, которая была расценена как клеточная провоспалительная реакция, которая проявлялась сразу после адоптивного переноса активированных лимфоцитов (рис. 39) или через несколько дней.
Следует отметить,что у некоторых пациентов участки гиперпигментации сохранялись до 14дней. У больных с длительной гиперемией и пигментацией медиана продолжительности безрецидивного периода была в 1,6 раз длительнее. В этом случае медиана ВДП составила 21 месяц (95% ДИ 5,7-36,3 мес.) для пациентов сместной кожной реакцией, чем у остальных больных данный период соответствовал 13 месяцев (95% ДИ 6,6-19,4 мес.) (рис.43).Рисунок 43.
Время до прогрессирования у больных КРР с наличием и отсутствиемкожной реакции на введение биопродукта.Гипертермия и субфебрильное повышение температуры до 37-38 °С на 23-й день после начала лечения наблюдалась у 4 (30,8%) больных, и, как правило,переносилась пациентами удовлетворительно, не требовала медикаментознойкоррекции. Иногда у этих пациентов наблюдался гриппоподобный синдром,что связано с адекватным гуморальным иммунным ответом на введение биопродукта и характеризует системный эффект АИТ.176У пациентов, у которых АИТ проводилась в самостоятельном режиме оценивали клинические показатели крови. Изменений в общем и биохимическоманализе при данном виде лечения не наблюдалось. Следовательно, гематологической и других видов токсичности у пациентов на фоне АИТ отмечено не было.У больных, которым проводилась АИТ совместно с ПХТ или ЛТ (n=7) такжепроводилась оценка общеклинического и биохимического анализов крови. Замечено, что на фоне АИТ у пациентов данной группы не наблюдалось сниженияабсолютного количества лейкоцитов – 7,23±1,26*109/л, лимфоцитов –1,65±0,37*109/л и тромбоцитов – 225,0±19,47*109/л, которое было отмечено нафоне ХТ и выходило за нижнюю отметку референсных значений показателей.Также в пределах нормы были уровни АСТ - <40 Е/л, АЛТ - <35 Е/л, ЩФ - <220Е/л, что позволило проводить ХТ без удлинения межкурсовых интервалов.
Данный факт указывает на возможную способность АИТ снижать миелотоксичностьХТ у больных при непрерывном проведении сопроводительной АИТ. Из положительных реакций у одного пациента после комбинированного лечения и ПХТна фоне АИТ нормализовался стул и исчезли симптомы хронического гайморита.У другого больного на фоне АИТ, со слов супруги, восстановилась эректильнаяфункция, нарушенная после проведения ПХТ. Данные наблюдения свидетельствуют в пользу улучшения качества жизни.У всех больных были оценены результаты проведения АИТ по критериямirRC.
Частичного (irPR ) или полного ответа (irCR) на лечение получено не было.Это говорит о малой эффективности АИТ у данных больных. Однако у 6 больныхзафиксирована СБ (irSD) (таблица 22).Таблица 22Результаты лечения с АИТ больных КРРХарактеристикаабс.%Стабилизация (СБ)646,2Прогрессирование болезни (ПБ)753,8Смертность538,5Медиана времени до прогрессирования (ВДП),13,5 (3-37)мес.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
