Главная » Просмотр файлов » Диссертация

Диссертация (1139510), страница 9

Файл №1139510 Диссертация (Депрессивные расстройства монополярного течения (клиника и дифференцированные подходы к терапии)) 9 страницаДиссертация (1139510) страница 92019-05-31СтудИзба
Просмтор этого файла доступен только зарегистрированным пользователям. Но у нас супер быстрая регистрация: достаточно только электронной почты!

Текст из файла (страница 9)

В обзоре Kirchheiner (2001)рекомендовано при терапии европеоидов с «медленным» метаболизмомснижение дозировок ТЦА на 50-80% и на 30% СИОЗС. Для «быстрых»метаболизатороврекомендованоувеличениесреднетерапевтическихдозировок нортриптилина на 260%, миансерина на 300% [197]. Вотечественном исследовании выявлена достоверная связь развития побочныхэффектовприпримененииамитриптилинауносителейгенотиповCYP2D6*1/*4 и CYP2D6*4/*4 [31]. При непереносимости антидепрессантов,метаболизируемыхизоферментамиCYP2C19иCYP2D6,авторырекомендуют антидепрессант Азафен (пипофезин), в биотрасформациикоторого участвует преимущественно CYP1А2 [36].46Изоферментамитриптилин,метаболизируетCYP2C19кломипрамин,имипрамин,антидепрессантыфлуоксетин,сертралин,циталопрам, венлафаксин и моклобемид [316].

На сегодняшний день изучено35 полиморфизмов в гене CYP2C19, носителей которых классифицируют на 3группы: «распространенные» (ЕМ), «медленные» (PM) и «быстрые»метаболизаторы (UM). Большинство PM являются носителями мутантныхаллелей *2 и *3, при которых снижается активность фермента, в то время какаллель *17 повышает активность фермента и характерен для «быстрого»фенотипа [316]. Распространенность аллельных вариантов различается вразных расах: CYP2C19*2 встречается у 15% африканцев, 29-35% в Азии ,12-15% европеоидов и 61% у народов Океании.

CYP2C19*3 в основномвстречается у азиатов (5-9 % в Азии, менее 0,5% у европеоидов). Частотааллеля CYP2C19*17 в Африке составляет 16%, в Азии - 3-6 % и упредставителей белой расы - 16-21%. [235, 323]. Частота CYP2C19*2 иCYP2C19*3 в российской популяции составляет 11,4% [140]. У носителей«медленных» аллельных вариантов чаще развиваются нежелательныелекарственные реакции. При терапии этой группы больных рекомендованоснижение доз антидепрессантов (имипрамина, сертралина) на 50-70% [223].P-гликопротеин – мембранный белок, регулирующий проникновениечерезгематоэнцефалическийбарьерхимическихвеществ,вт.ч.лекарственных средств [117].

Субстратами P-гликопротеина являются многиеантидепрессанты:амитриптилин,циталопрам,имипрамин,доксепин,флуоксетин, флувоксамин, нортриптилин, пароксетин, венлафаксин [220,269]. Кодирует белок ген ABCB1, известный также как ген множественнойлекарственной устойчивости MDR1 (multidrug resistance gene) [333].Полиморфизмы в гене MDR1 модулируют экспрессию и функциютранспортного белка, влияя тем самым на фармакологические эффектыантидепрессантов. Наиболее изученные аллельные варианты, ассоциируемыес эффективностью антидепрессантов, – SNP-полиморфизмы rs1045642,47rs2032582 и rs2032583 [306].

Полиморфизм rs2032582, представляющийоднонуклеотидную замену гуанина на аденин или тимин в положении 2677,приводит к структурным изменениям в аминокислотной последовательностибелка. Результаты исследований показывают большую эффективностьпароксетина у носителей генотипов T/T, T/A или A/A, циталопрама - уносителей генотипа GG/GT [294]. Замена цитозина на тимин в положении3435 (rs1045642) ассоциируется с повышением уровня флувоксамина вплазме и с меньшей эффективностью пароксетина [294]. Nikisch G.

и соавт.(2008), оценивали значимость влияния полиморфизмов rs1045642 и rs2032582на эффективность эсциталопрама. Было выявлено, что 2677GG/GT генотипассоциируется с лучшим ответом на лечение по сравнению с 2677TTгенотипом, в то время как для rs1045642 значимой связи выявлено не было[266]. Для носителей аллеля С (варианты СС или СТ) полиморфизмаrs2032583 описан значительно более высокий, по сравнению с другимиаллельными вариантами, уровень достижения ремиссии после 4-х недельлечения амитриптилином, циталопрамом, пароксетином или венлафаксином[357], и более значимый риск ортостатической гипотензии при применениинортриптилина[304].генотипированияНемецкиебольныхисследователи,депрессиейкакизучавшиестратегиюметодикуповышенияэффективности антидепрессивного лечения, показали, что у носителейгенотипа TT/GGполиморфизмов rs2032583 и rs2235015увеличениедозировок антидепрессантов, являющихся субстратами Р-гликопротеина,связано с меньшей продолжительностью пребывания в стационаре, в товремякакдругиетерапевтическиетактики(например,сменанаантидепрессант, не являющийся субстратом Р-гликопротеина) не показализначимую связь с лучшим результатом лечения [81].В работе российских авторов (2010) изучалась переносимостьразличных антидепрессантов (пароксетин, амитриптилин, кломипрамин,венлафаксин, милнаципран, циталопрам, миртазапин, тианептин) в группе из4876 больных депрессией [41].

Выявлено, что генотип С3435ТТ прогнозируетразвитие нежелательных лекарственных реакций, при этом чувствительностьтеста составила - 17%, специфичность - 58%.Для генетических полиморфизмов MDR1 также описаны этническиеразличия. В эпидемиологическом исследовании Игнатьева ИВ (2007) частотааллеля 3435Т в полтора раза выше у коренных жителей Чукотки (63,6%) посравнению с русскими (49,6%) и с казахами (44,0%). Генотип 3435ТТвстречается у них почти в два раза чаще (42,4%), чем у русских (26,6%) и указахов (25,0%) [13].Значительное число исследований посвящено изучению генетическихполиморфизмов серотонинового транспортера (SLC6A4), играющего важнуюроль в фармакодинамике антидепрессантов большинства классов (СИОЗС,ТЦА,селективныеингибиторыобоатногозахватасеротонинаинорадреналина (СИОЗСиН)).

Наиболее изученный полиморфизм 5-HTTLPR впромоторегенаSLC6A4ассоциируетсясэффективностьютакихантидепрессантов как сертралин, пароксетин, циталопрам и флувоксамин.Полиморфизм сайта представлен длинным (L) и коротким аллелем (S),различающимисяналичием\отсутствиемучасткаиз44 нуклеотидныхоснований. S-аллель снижает транскрипционную активность гена SLC6A4 иэкспрессиюбелка-переносчикасеротонина,чтосопровождаетсяуменьшением обратного захвата медиатора. Согласно данным мета-анализаSerretti Aet al(2007)упациентов,гомозиготныхпоS-аллелю,антидепрессивный эффект при приеме СИОЗС развивается медленнее, иниже уровень достижения ремиссии [324]. В исследовании Smits K et al(2007) у больных гомозиготных по S-аллелю риск развития нежелательныхлекарственных явлений при лечении СИОЗС (аллергические реакции,увеличения веса, слабость, утомляемость) был ниже, чем у гетерозиготныхносителей(отношениешансов1,77и2,37соответственно)[335].Большинство исследователей подтверждают эти результаты, но только в49отношении европеоидной расы.

Изучение полиморфизма 5-HTTLPR вазиатских популяциях дает противоречивые результаты. Некоторые авторысообщают о большей эффективности антидепрессантов у больных с короткималлелем [195, 196, 369]; некоторые – об отсутствии какой-либо взаимосвязифармакологического ответа с данным полиморфизмом [370, 371]; частьисследований выявляет больший антидепрессивный эффект у носителей Lаллеля [154, 181, 213].

Частота аллельных вариантов полиморфизма 5HTTLPR в популяциях европеоидной и монголоидной рас различается частота S-аллеля составляет 42% и 79% соответственно [210]. Porcelli S et al(2012) по данным мета-анализа 33 исследований, изучавших взаимосвязь 5HTTLPR-полиморфизма с эффективностью антидепрессантов (СИОЗС),заключили, что прогностическая значимость данного полиморфизма дляазиатской популяции низка [293].Этнические различия 5-HTTLPR подтверждаются и при сравненииевропеоидной и афроамериканской популяций – распространенность Sаллеля среди представителей негроидной расы вдвое ниже [270].

Данных,дающих возможность предсказывать антидепрессивный ответ, в даннойэтнической выборке получено не было [208, 270]Интересно исследование Benedetti F et al (2008), показавшее, что уносителей короткого аллеля 5-HTTLPR при терапии депрессии болееэффективноприменениепрепаратовлития,чеммонотерапияантидепрессантами. По мнению исследователей, одно из объяснений такимфармакогенетическиминтеракциямсвязанососпособностьюлитияблокировать рецептор серотонина типа 1А, который известен как индукторобратного захвата серотонина. Так как предполагается, что у носителей Sаллеля снижена продукция белка-переносчика серотонина и повышенаконцентрациягиперактивациясеротонинавсинаптическойпресинаптическихщели,серотониновыхтопоследующаярецепторовможетпровоцировать нарушение серотониновой трансмиссии. В связи с этим было50высказано предположение, что добавление лития в схему антидепрессивнойтерапии целесообразно при генетически обусловленной неэффективностиантидепрессантов у пациентов с S-аллелем [66, 88].Также с эффективностью антидепрессивной терапии связывают SNPполиморфизм rs25531, присутствующий исключительно при наличии аллеля5-HTTLPR*L и влияющий на транскрипцию гена и соответственно науровень экспрессии белка [99, 209].

В исследовании 100 пациентов,принимавших СИОЗС, выявлена значимая связь полиморфизма rs25531 сфармакологическими эффектами антидепрессантов (ответ на терапию иразвитие побочных эффектов), причем уровень транскрипции гена SLC6A4 уносителей 5-HTTLPR*L/G сравним с уровнем транскрипции у носителейкороткогоаллеля5-HTTLPR[339].Британскиеученыевкрупномсравнительном исследовании, включавшем более 800 больных, получавшихтерапию эсциталопрамом и нортриптилином, не обнаружили достоверныхассоциаций маркера rs25531 с эффективностью или переносимостьюантидепрессантов, тяжестью депрессии, уровнем препаратов в плазме, новыявили неравновесие по сцеплению полиморфизмов rs25531 и 5-HTTLPR[161].

Схожие данные получили исследователи из Национального ИнститутаЗдоровья США, изучавшие более 3500 больных депрессией европеоидной иафроамериканской популяций и не обнаружившие достоверных ассоциацийгаплотипа5-HTTLPR/rs25531икаких-либофенотипических(вт.ч.терапевтических) характеристик [270]. Выводом крупного исследованияSTAR*D, также не выявившим взаимосвязи 5-HTTLPR или гаплотипа 5HTTLPR/rs25531 с эффективностью циталопрама в группе из 1914 больныхдепрессией, явилось заключение, что целесообразно комплексное изучениегенетических особенностей всех белков, вовлеченных в трансмиссию илиметаболизмсеротонина(серотониновыйтранспортер,серотониновыерецепторы, триптофангидроксилаза, моноаминоксидаза) [208].Изучен еще один VNTR полиморфизм белка-переносчика серотонина –51Stin2, локализованный в 2-м интроне гена SLC6A4.

Длинный аллель генасодержит 12 тандемных повторов, состоящих из 16,17 нуклеотидныхоснований; короткий аллель – 9,10 повторов. Частота L-аллеля средипредставителей белой расы составляет 59%, в азиатской популяции – 89%[210].LL-генотипассоциируетсясбольшейэффективностьюантидепрессивной терапии в азиатских странах, но для европейскойпопуляции уровень прогностической значимости низкий [293, 336].В России исследований взаимосвязи генетических особенностей белковсеротонинергической системы с эффективностью антидепрессантов непроводилось,ноизучалисьпсихическихрасстройствгенетические(шизофрения,предпосылкидепрессия,кразвитиюневротическиеиличностные расстройства).

Характеристики

Список файлов диссертации

Депрессивные расстройства монополярного течения (клиника и дифференцированные подходы к терапии)
Свежие статьи
Популярно сейчас
Как Вы думаете, сколько людей до Вас делали точно такое же задание? 99% студентов выполняют точно такие же задания, как и их предшественники год назад. Найдите нужный учебный материал на СтудИзбе!
Ответы на популярные вопросы
Да! Наши авторы собирают и выкладывают те работы, которые сдаются в Вашем учебном заведении ежегодно и уже проверены преподавателями.
Да! У нас любой человек может выложить любую учебную работу и зарабатывать на её продажах! Но каждый учебный материал публикуется только после тщательной проверки администрацией.
Вернём деньги! А если быть более точными, то автору даётся немного времени на исправление, а если не исправит или выйдет время, то вернём деньги в полном объёме!
Да! На равне с готовыми студенческими работами у нас продаются услуги. Цены на услуги видны сразу, то есть Вам нужно только указать параметры и сразу можно оплачивать.
Отзывы студентов
Ставлю 10/10
Все нравится, очень удобный сайт, помогает в учебе. Кроме этого, можно заработать самому, выставляя готовые учебные материалы на продажу здесь. Рейтинги и отзывы на преподавателей очень помогают сориентироваться в начале нового семестра. Спасибо за такую функцию. Ставлю максимальную оценку.
Лучшая платформа для успешной сдачи сессии
Познакомился со СтудИзбой благодаря своему другу, очень нравится интерфейс, количество доступных файлов, цена, в общем, все прекрасно. Даже сам продаю какие-то свои работы.
Студизба ван лав ❤
Очень офигенный сайт для студентов. Много полезных учебных материалов. Пользуюсь студизбой с октября 2021 года. Серьёзных нареканий нет. Хотелось бы, что бы ввели подписочную модель и сделали материалы дешевле 300 рублей в рамках подписки бесплатными.
Отличный сайт
Лично меня всё устраивает - и покупка, и продажа; и цены, и возможность предпросмотра куска файла, и обилие бесплатных файлов (в подборках по авторам, читай, ВУЗам и факультетам). Есть определённые баги, но всё решаемо, да и администраторы реагируют в течение суток.
Маленький отзыв о большом помощнике!
Студизба спасает в те моменты, когда сроки горят, а работ накопилось достаточно. Довольно удобный сайт с простой навигацией и огромным количеством материалов.
Студ. Изба как крупнейший сборник работ для студентов
Тут дофига бывает всего полезного. Печально, что бывают предметы по которым даже одного бесплатного решения нет, но это скорее вопрос к студентам. В остальном всё здорово.
Спасательный островок
Если уже не успеваешь разобраться или застрял на каком-то задание поможет тебе быстро и недорого решить твою проблему.
Всё и так отлично
Всё очень удобно. Особенно круто, что есть система бонусов и можно выводить остатки денег. Очень много качественных бесплатных файлов.
Отзыв о системе "Студизба"
Отличная платформа для распространения работ, востребованных студентами. Хорошо налаженная и качественная работа сайта, огромная база заданий и аудитория.
Отличный помощник
Отличный сайт с кучей полезных файлов, позволяющий найти много методичек / учебников / отзывов о вузах и преподователях.
Отлично помогает студентам в любой момент для решения трудных и незамедлительных задач
Хотелось бы больше конкретной информации о преподавателях. А так в принципе хороший сайт, всегда им пользуюсь и ни разу не было желания прекратить. Хороший сайт для помощи студентам, удобный и приятный интерфейс. Из недостатков можно выделить только отсутствия небольшого количества файлов.
Спасибо за шикарный сайт
Великолепный сайт на котором студент за не большие деньги может найти помощь с дз, проектами курсовыми, лабораторными, а также узнать отзывы на преподавателей и бесплатно скачать пособия.
Популярные преподаватели
Добавляйте материалы
и зарабатывайте!
Продажи идут автоматически
6539
Авторов
на СтудИзбе
301
Средний доход
с одного платного файла
Обучение Подробнее