Диссертация (1139510), страница 9
Текст из файла (страница 9)
В обзоре Kirchheiner (2001)рекомендовано при терапии европеоидов с «медленным» метаболизмомснижение дозировок ТЦА на 50-80% и на 30% СИОЗС. Для «быстрых»метаболизатороврекомендованоувеличениесреднетерапевтическихдозировок нортриптилина на 260%, миансерина на 300% [197]. Вотечественном исследовании выявлена достоверная связь развития побочныхэффектовприпримененииамитриптилинауносителейгенотиповCYP2D6*1/*4 и CYP2D6*4/*4 [31]. При непереносимости антидепрессантов,метаболизируемыхизоферментамиCYP2C19иCYP2D6,авторырекомендуют антидепрессант Азафен (пипофезин), в биотрасформациикоторого участвует преимущественно CYP1А2 [36].46Изоферментамитриптилин,метаболизируетCYP2C19кломипрамин,имипрамин,антидепрессантыфлуоксетин,сертралин,циталопрам, венлафаксин и моклобемид [316].
На сегодняшний день изучено35 полиморфизмов в гене CYP2C19, носителей которых классифицируют на 3группы: «распространенные» (ЕМ), «медленные» (PM) и «быстрые»метаболизаторы (UM). Большинство PM являются носителями мутантныхаллелей *2 и *3, при которых снижается активность фермента, в то время какаллель *17 повышает активность фермента и характерен для «быстрого»фенотипа [316]. Распространенность аллельных вариантов различается вразных расах: CYP2C19*2 встречается у 15% африканцев, 29-35% в Азии ,12-15% европеоидов и 61% у народов Океании.
CYP2C19*3 в основномвстречается у азиатов (5-9 % в Азии, менее 0,5% у европеоидов). Частотааллеля CYP2C19*17 в Африке составляет 16%, в Азии - 3-6 % и упредставителей белой расы - 16-21%. [235, 323]. Частота CYP2C19*2 иCYP2C19*3 в российской популяции составляет 11,4% [140]. У носителей«медленных» аллельных вариантов чаще развиваются нежелательныелекарственные реакции. При терапии этой группы больных рекомендованоснижение доз антидепрессантов (имипрамина, сертралина) на 50-70% [223].P-гликопротеин – мембранный белок, регулирующий проникновениечерезгематоэнцефалическийбарьерхимическихвеществ,вт.ч.лекарственных средств [117].
Субстратами P-гликопротеина являются многиеантидепрессанты:амитриптилин,циталопрам,имипрамин,доксепин,флуоксетин, флувоксамин, нортриптилин, пароксетин, венлафаксин [220,269]. Кодирует белок ген ABCB1, известный также как ген множественнойлекарственной устойчивости MDR1 (multidrug resistance gene) [333].Полиморфизмы в гене MDR1 модулируют экспрессию и функциютранспортного белка, влияя тем самым на фармакологические эффектыантидепрессантов. Наиболее изученные аллельные варианты, ассоциируемыес эффективностью антидепрессантов, – SNP-полиморфизмы rs1045642,47rs2032582 и rs2032583 [306].
Полиморфизм rs2032582, представляющийоднонуклеотидную замену гуанина на аденин или тимин в положении 2677,приводит к структурным изменениям в аминокислотной последовательностибелка. Результаты исследований показывают большую эффективностьпароксетина у носителей генотипов T/T, T/A или A/A, циталопрама - уносителей генотипа GG/GT [294]. Замена цитозина на тимин в положении3435 (rs1045642) ассоциируется с повышением уровня флувоксамина вплазме и с меньшей эффективностью пароксетина [294]. Nikisch G.
и соавт.(2008), оценивали значимость влияния полиморфизмов rs1045642 и rs2032582на эффективность эсциталопрама. Было выявлено, что 2677GG/GT генотипассоциируется с лучшим ответом на лечение по сравнению с 2677TTгенотипом, в то время как для rs1045642 значимой связи выявлено не было[266]. Для носителей аллеля С (варианты СС или СТ) полиморфизмаrs2032583 описан значительно более высокий, по сравнению с другимиаллельными вариантами, уровень достижения ремиссии после 4-х недельлечения амитриптилином, циталопрамом, пароксетином или венлафаксином[357], и более значимый риск ортостатической гипотензии при применениинортриптилина[304].генотипированияНемецкиебольныхисследователи,депрессиейкакизучавшиестратегиюметодикуповышенияэффективности антидепрессивного лечения, показали, что у носителейгенотипа TT/GGполиморфизмов rs2032583 и rs2235015увеличениедозировок антидепрессантов, являющихся субстратами Р-гликопротеина,связано с меньшей продолжительностью пребывания в стационаре, в товремякакдругиетерапевтическиетактики(например,сменанаантидепрессант, не являющийся субстратом Р-гликопротеина) не показализначимую связь с лучшим результатом лечения [81].В работе российских авторов (2010) изучалась переносимостьразличных антидепрессантов (пароксетин, амитриптилин, кломипрамин,венлафаксин, милнаципран, циталопрам, миртазапин, тианептин) в группе из4876 больных депрессией [41].
Выявлено, что генотип С3435ТТ прогнозируетразвитие нежелательных лекарственных реакций, при этом чувствительностьтеста составила - 17%, специфичность - 58%.Для генетических полиморфизмов MDR1 также описаны этническиеразличия. В эпидемиологическом исследовании Игнатьева ИВ (2007) частотааллеля 3435Т в полтора раза выше у коренных жителей Чукотки (63,6%) посравнению с русскими (49,6%) и с казахами (44,0%). Генотип 3435ТТвстречается у них почти в два раза чаще (42,4%), чем у русских (26,6%) и указахов (25,0%) [13].Значительное число исследований посвящено изучению генетическихполиморфизмов серотонинового транспортера (SLC6A4), играющего важнуюроль в фармакодинамике антидепрессантов большинства классов (СИОЗС,ТЦА,селективныеингибиторыобоатногозахватасеротонинаинорадреналина (СИОЗСиН)).
Наиболее изученный полиморфизм 5-HTTLPR впромоторегенаSLC6A4ассоциируетсясэффективностьютакихантидепрессантов как сертралин, пароксетин, циталопрам и флувоксамин.Полиморфизм сайта представлен длинным (L) и коротким аллелем (S),различающимисяналичием\отсутствиемучасткаиз44 нуклеотидныхоснований. S-аллель снижает транскрипционную активность гена SLC6A4 иэкспрессиюбелка-переносчикасеротонина,чтосопровождаетсяуменьшением обратного захвата медиатора. Согласно данным мета-анализаSerretti Aet al(2007)упациентов,гомозиготныхпоS-аллелю,антидепрессивный эффект при приеме СИОЗС развивается медленнее, иниже уровень достижения ремиссии [324]. В исследовании Smits K et al(2007) у больных гомозиготных по S-аллелю риск развития нежелательныхлекарственных явлений при лечении СИОЗС (аллергические реакции,увеличения веса, слабость, утомляемость) был ниже, чем у гетерозиготныхносителей(отношениешансов1,77и2,37соответственно)[335].Большинство исследователей подтверждают эти результаты, но только в49отношении европеоидной расы.
Изучение полиморфизма 5-HTTLPR вазиатских популяциях дает противоречивые результаты. Некоторые авторысообщают о большей эффективности антидепрессантов у больных с короткималлелем [195, 196, 369]; некоторые – об отсутствии какой-либо взаимосвязифармакологического ответа с данным полиморфизмом [370, 371]; частьисследований выявляет больший антидепрессивный эффект у носителей Lаллеля [154, 181, 213].
Частота аллельных вариантов полиморфизма 5HTTLPR в популяциях европеоидной и монголоидной рас различается частота S-аллеля составляет 42% и 79% соответственно [210]. Porcelli S et al(2012) по данным мета-анализа 33 исследований, изучавших взаимосвязь 5HTTLPR-полиморфизма с эффективностью антидепрессантов (СИОЗС),заключили, что прогностическая значимость данного полиморфизма дляазиатской популяции низка [293].Этнические различия 5-HTTLPR подтверждаются и при сравненииевропеоидной и афроамериканской популяций – распространенность Sаллеля среди представителей негроидной расы вдвое ниже [270].
Данных,дающих возможность предсказывать антидепрессивный ответ, в даннойэтнической выборке получено не было [208, 270]Интересно исследование Benedetti F et al (2008), показавшее, что уносителей короткого аллеля 5-HTTLPR при терапии депрессии болееэффективноприменениепрепаратовлития,чеммонотерапияантидепрессантами. По мнению исследователей, одно из объяснений такимфармакогенетическиминтеракциямсвязанососпособностьюлитияблокировать рецептор серотонина типа 1А, который известен как индукторобратного захвата серотонина. Так как предполагается, что у носителей Sаллеля снижена продукция белка-переносчика серотонина и повышенаконцентрациягиперактивациясеротонинавсинаптическойпресинаптическихщели,серотониновыхтопоследующаярецепторовможетпровоцировать нарушение серотониновой трансмиссии. В связи с этим было50высказано предположение, что добавление лития в схему антидепрессивнойтерапии целесообразно при генетически обусловленной неэффективностиантидепрессантов у пациентов с S-аллелем [66, 88].Также с эффективностью антидепрессивной терапии связывают SNPполиморфизм rs25531, присутствующий исключительно при наличии аллеля5-HTTLPR*L и влияющий на транскрипцию гена и соответственно науровень экспрессии белка [99, 209].
В исследовании 100 пациентов,принимавших СИОЗС, выявлена значимая связь полиморфизма rs25531 сфармакологическими эффектами антидепрессантов (ответ на терапию иразвитие побочных эффектов), причем уровень транскрипции гена SLC6A4 уносителей 5-HTTLPR*L/G сравним с уровнем транскрипции у носителейкороткогоаллеля5-HTTLPR[339].Британскиеученыевкрупномсравнительном исследовании, включавшем более 800 больных, получавшихтерапию эсциталопрамом и нортриптилином, не обнаружили достоверныхассоциаций маркера rs25531 с эффективностью или переносимостьюантидепрессантов, тяжестью депрессии, уровнем препаратов в плазме, новыявили неравновесие по сцеплению полиморфизмов rs25531 и 5-HTTLPR[161].
Схожие данные получили исследователи из Национального ИнститутаЗдоровья США, изучавшие более 3500 больных депрессией европеоидной иафроамериканской популяций и не обнаружившие достоверных ассоциацийгаплотипа5-HTTLPR/rs25531икаких-либофенотипических(вт.ч.терапевтических) характеристик [270]. Выводом крупного исследованияSTAR*D, также не выявившим взаимосвязи 5-HTTLPR или гаплотипа 5HTTLPR/rs25531 с эффективностью циталопрама в группе из 1914 больныхдепрессией, явилось заключение, что целесообразно комплексное изучениегенетических особенностей всех белков, вовлеченных в трансмиссию илиметаболизмсеротонина(серотониновыйтранспортер,серотониновыерецепторы, триптофангидроксилаза, моноаминоксидаза) [208].Изучен еще один VNTR полиморфизм белка-переносчика серотонина –51Stin2, локализованный в 2-м интроне гена SLC6A4.
Длинный аллель генасодержит 12 тандемных повторов, состоящих из 16,17 нуклеотидныхоснований; короткий аллель – 9,10 повторов. Частота L-аллеля средипредставителей белой расы составляет 59%, в азиатской популяции – 89%[210].LL-генотипассоциируетсясбольшейэффективностьюантидепрессивной терапии в азиатских странах, но для европейскойпопуляции уровень прогностической значимости низкий [293, 336].В России исследований взаимосвязи генетических особенностей белковсеротонинергической системы с эффективностью антидепрессантов непроводилось,ноизучалисьпсихическихрасстройствгенетические(шизофрения,предпосылкидепрессия,кразвитиюневротическиеиличностные расстройства).
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
