Диссертация (1139510), страница 8
Текст из файла (страница 8)
В основе методики фармакогенетического тестирования лежитвыявлениеаллельныхфармакокинетикеивариантовгеновфармакодинамикебелков,участвующихлекарственноговещества,ви40определение взаимосвязи с неблагоприятным фармакологическим ответом навведение препарата (развитие побочных эффектов или недостаточнаяэффективность) [20, 40]. Преимущества метода заключаются в неизменностигенотипа, что дает возможность проведения измерения вне зависимости отстадии заболевания или применяемого лечения; легкости получениягенетического материала из периферических образцов [232].
Методологиямолекулярной диагностики отличается высокой точностью. Доступны дляширокого пользования базы данных полиморфизмов – наиболее известные изних dbSNP и SNPedia [159, 160].Эффективностьопределяетсяихарактеромпереносимостьпротеканиялекарственныхпрепаратовфармакокинетическихпроцессов(всасывание, распределение, биотрансформация, элиминация), а такжефармакодинамическимиэффектами(взаимодействиелекарственногосредства с рецептором). Таким образом, генетические полиморфизмыферментных систем, белков-переносчиков, рецепторов, систем клеточныхмедиаторов модулируют фармакологические эффекты и определяют результатлечения и риск развития побочных эффектов [20, 40].В процессе биотрансформации большинства лекарственных средств, вт.ч. антидепрессантов, основную роль играет система цитохрома P-450.Биодоступность антидепрессантов в значительной степени определяетсяфункцией транспортного белка Р-гликопротеина [152].
Также эффективностьфармакологическоголечениядепрессиизависитотсостоянияиполиморфизма серотонинергической, гипоталамо-гипофизарно-адреналовой(ГГАС), глутаматергической, иммунной систем [24, 54, 111, 129, 228, 246,250, 317]. Общепринятая в настоящее время моноаминовая гипотеза развитиядепрессииобъясняеттимолептическийэффектантидепрессантоввосстановлением нейромедиаторного баланса в головном мозге. Однакогипотеза ингибиции обратного захвата моноаминов предполагает развитиесобственно нейрохимического эффекта уже при однократном применении41препарата, в то время как для достижения клинического антидепрессивногоэффекта требуется несколько недель.
Высказывались предположения обадаптивныхперестройкахмоноаминергическихсистеммозга,развивающихся в процессе длительной терапии антидепрессантами ивключающих такие звенья, как регуляция состояния рецепторов, ихсопряжение со вторичными мессенджерами, внутриклеточная передачасигнала, эндокринные звенья регуляции, вовлечение систем интерлейкинов,простагландина Е2, циклооксигеназного каскада [32111, 246]. Было доказаноучастиепродуктоввоспалительногокаскада(преимущественноинтерлейкина-1β (IL-1β), интерлейкина-6 (IL-6), и фактора некроза опухоли α(ФНО-α)) [246, 299].
В физиологических условиях цитокины IL-1, IL-6 иФНО-α играют важную роль в обеспечении нормального метаболизманервной клетки и процессе нейрогенеза [144]. Но чрезмерная и\илидлительная продукция цитокинов в ЦНС способствует развитию процессов,которые могут играть роль в патофизиологии депрессии: подавлениевыработкинейротрофическихфакторов,снижениенейрогенеза,глутаматергическая активация окислительного стресса, индукция апоптоза волигодендроцитах[111,246].Высвобождениецитокиновсвязаносмеханизмом активации ГГАС, что объясняет выявленные у депрессивныхбольных повышенные уровни кортизола [144], и подтверждает гипотезу осочетаннойроливпатогенезедепрессийдефицитамоноаминовигиперфункцию ГГАС [27].
Было показано, что имипрамин, кломипрамин ициталопрам подавляют высвобождение цитокинов IL-1β, IL-6 и ФНО-α [367];кломипрамин, сертралин, тразодон и амитриптилин увеличивают продукциюIL-10, ингибирующего высвобождение IL-1β, IL-6 и ФНО-α [227, 346]. Висследовании T. Bschor и соавт. (2012) выявлено снижение АКТГ привведении циталопрама [84]; W.J. Inder и соавт.
(2001) показали ингибирующеевлияние на ГГАС флуоксетина [163]. Доказан нейроэндокринный эффекттианептина, который снижает содержание кортикотропин-релизинг гормона42(КРГ), адренокортикотропного гормона (АКТГ) и кортизола в крови,предположительно, за счет ограничения модулирующего влияния серотонинана серотонинергические нейроны гипоталамуса, вырабатывающие КРГ [14].В последние годы наибольший интерес исследователей вызываетнейропластическаямодель,котораяобъясняетразвитиедепрессиинарушениями процессов нейрогенеза и пластичности нейрональных связей.Убольныхдепрессиейнаблюдаетсяснижениенейротрофинов,преимущественно мозгового нейротрофического фактора (BDNF), нарушениечувствительности глутаматных рецепторов [73, 362].
Механизм воздействияантидепрессантов на процессы нейрогенеза и нейрональной пластичностисвязываютсповышениемэкспрессииBDNFпосредствомсеротонинергической активации ц-АМФ зависимого транскрипционногофактора CREB (cAMP response element-binding protein), который являетсянеобходимым фактором для запуска транскрипции мРНК для BDNF [348].Учитывая эти данные, в фармакогенетические исследования включаютизучениевсебольшегочислапредполагаемыхмишенейдействияантидепрессантов. В настоящее время изучают полиморфизмы генов,кодирующих белки системы цитохрома P450, P-гликопротеин, ферментытриптофангидроксилазу(TPH),катехол-О-метилтрансферазу(COMT),моноаминоксидазу А (MAOA), белок-переносчик серотонина (5-HTT), белокпереносчик норадреналина (NET), белок-переносчик дофамина (DAT),серотониновыерецепторы(5-HT1A,5-HT2A,5-HT6,5-HT3A,5-HT3B),дофаминовые рецепторы (DA), адренорецепторы (ADRA2A, ADRВ1), G-белок(бета-3субъединица),мозговойнейротрофическийфактор(BDNF),глутаматные рецепторы (GRIK4), NO-синтазу, рецепторы кортикотропинрелизинггормонатип1(CRHR1),глюкокортикоидныерецепторы,ангиотензин-превращающий фермент, интерлейкин 1β (IL-1β) и ген CLOCK,участвующий в регуляции циркадианных ритмов [89, 294].
Большая частьфармакогенетических исследований антидепрессантов на сегодняшний день43включает изучение однонуклеотидных полиморфизмов (Single NucleotidePolymorphism, SNP), представляющих дефектный аллель с заменой впоследовательности ДНК одного нуклеинового основания. Для некоторыхгенов изучены аллельные варианты с различным числом тандемных повторов– повторяющихся фрагментов ДНК (Variable Number Tandem Repeat, VNTR). Впоследние годы все больше внимания уделяется анализу гаплотипов –комбинаций сцепленных аллелей [50, 74, 326].Изменение ДНК белков, участвующих в процессах биотрансформациилекарственных средств, могут приводить к синтезу ферментов с измененнойактивностью, что различным образом влияет на скорость метаболизмапрепаратов.
Снижение активности фермента приводит к повышению в кровиуровня метаболизируемого препарата и развитию побочных эффектов;увеличениеактивностифермента–кускоренномуметаболизмулекарственного вещества и, следовательно, его неэффективности [20, 40].Приизучениифармакокинетикиантидепрессантовпреимущественноевнимание уделяется генам, контролирующим синтез и работу изоферментовцитохрома Р-450 (CYP2D6, CYP2C19 и пр.) и транспортеров лекарственныхсредств (Р-гликопротеин) [152]. Система цитохрома Р-450 играет важнейшуюроль в биотрансформации большинства лекарственных препаратов.
Из болеечем 50 изоферментов, катализирующих окисление различных препаратов ихимических веществ, наиболее актуальными являются цитохромы CYP1A,CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 и CYP3A[155,98].Дляпсихиатров наиболееинтересны изоформыCYP3A,катаболизирующие около 50% психотропных препаратов, а также CYP2D6,CYP2C19, CYP1A2 и CYP2C9 [98, 219]. В метаболизме антидепрессантовучаствуют преимущественно CYP2D6, CYP2C19 [316].Наибольшее число исследований антидепрессантов посвящено генуCYP2D6, для которого описано более 100 полиморфизмов [155].
ИзоферментCYP2D6 метаболизирует большинство антидепрессантов – трициклические44антидепрессанты, селективные ингибиторы обратного захвата серотонина,селективные ингибиторы обратного захвата серотонина и норадреналина,миртазапин, миансерин [316]. Носители различных аллельных вариантовгена распределены по 4 основным группам.«Медленные» метаболизаторы (poor metabolizers, PM) -гомозиготные носители двух дефектных или нулевых аллелей.Распространенность среди представителей европеоидной расы - 5–10%,и в несколько раз меньше среди азиатской и негроидной рас [294, 316].В Европе 95-99% PM являются носителями молчащих аллелей *3, *4,*6 и делеции аллеля *5 [98].
Частота аллеля CYP2D6*4 в европейскихпопуляциях варьирует от 20 до 25 %, но у азиатских и африканскихнародов не превышает 1-2% [80, 316].«Промежуточные»metabolizers,IM)-метаболизаторыгетерозиготныеносители(intermediateодногоаллеля,кодирующего активный фермент, и одного дефектного. Наиболеечастые мутантные аллели - CYP2D6*9, *10, *17 и *41 [80].Распространенность среди европеоидов составляет 10-15%, средимонголоидов – превышает 50%, и более 30% - среди африканскихнародов [80, 316].«Быстрые» (сверхактивные) метаболизаторы (ultrarapidmetabolizers, UM) - носители комбинации удвоения гена с любымактивным аллелем. Распространенность - 1-10% среди европейцев сбольшей частотой в южных странах Европы [80, 316].«Распространенные»(активные,средние,нормальные)метаболизаторы (extensive metabolizers, EM) - гомозиготные носителидвух аллелей, кодирующих активный фермент, или носители одногоудвоенного аллеля в комбинации с одним дефектным. Наиболеераспространенный фенотип среди европеоидов – 60-85% [80, 316].В России описаны «промежуточные» метаболизаторы – гетерозиготные45носители«медленных»аллельныхвариантовCYP2D6*3,CYP2D6*4,CYP2D6*5 (делеция гена), CYP2D6*6, CYP2D6*7, CYP2D6*9, CYP2D6*10,CYP2D6*41; «медленные» – гомозиготные носители мутантных аллелей;«быстрые»метаболизаторыдупликация-функциональныхаллелейCYP2D6*1, CYP2D6*2 [40].
Частота носительства аллельного вариантаCYP2D6*4 (гомозиготное и гетерозиготное носительство) в российскойпопуляции составляет до 30%, частота дупликаций функциональных аллелейCYP2D6*1, CYP2D6*2 - до 3,4% [140].В клинической практике для «быстрых» метаболизаторов (UM)требуется назначение более высоких доз, в то время как для «медленного»фенотипа (PM) характерен высокий риск развития побочных эффектов – пооценкам Chen S et al (1996) более чем в 2 раза (44% против 21% угетерозиготных или гомозиготных носителей активных аллелей) [90]. У«медленных»метаболизаторовсниженклиренснортриптилина,кломипрамина, дезипрамина, имипрамина, амитриптилина, пароксетина,флувоксамина,флуоксетинаивенлафаксина[69].Эффективнаясреднесуточная доза амитриптилина и нортриптилина варьирует дляобладателей «медленного» и «быстрого» метаболизмов от 10 до 500 мг\сут,кломипрамина – от 25 до 300 мг/сут. [69].
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
