Главная » Просмотр файлов » Диссертация

Диссертация (1139510), страница 8

Файл №1139510 Диссертация (Депрессивные расстройства монополярного течения (клиника и дифференцированные подходы к терапии)) 8 страницаДиссертация (1139510) страница 82019-05-31СтудИзба
Просмтор этого файла доступен только зарегистрированным пользователям. Но у нас супер быстрая регистрация: достаточно только электронной почты!

Текст из файла (страница 8)

В основе методики фармакогенетического тестирования лежитвыявлениеаллельныхфармакокинетикеивариантовгеновфармакодинамикебелков,участвующихлекарственноговещества,ви40определение взаимосвязи с неблагоприятным фармакологическим ответом навведение препарата (развитие побочных эффектов или недостаточнаяэффективность) [20, 40]. Преимущества метода заключаются в неизменностигенотипа, что дает возможность проведения измерения вне зависимости отстадии заболевания или применяемого лечения; легкости получениягенетического материала из периферических образцов [232].

Методологиямолекулярной диагностики отличается высокой точностью. Доступны дляширокого пользования базы данных полиморфизмов – наиболее известные изних dbSNP и SNPedia [159, 160].Эффективностьопределяетсяихарактеромпереносимостьпротеканиялекарственныхпрепаратовфармакокинетическихпроцессов(всасывание, распределение, биотрансформация, элиминация), а такжефармакодинамическимиэффектами(взаимодействиелекарственногосредства с рецептором). Таким образом, генетические полиморфизмыферментных систем, белков-переносчиков, рецепторов, систем клеточныхмедиаторов модулируют фармакологические эффекты и определяют результатлечения и риск развития побочных эффектов [20, 40].В процессе биотрансформации большинства лекарственных средств, вт.ч. антидепрессантов, основную роль играет система цитохрома P-450.Биодоступность антидепрессантов в значительной степени определяетсяфункцией транспортного белка Р-гликопротеина [152].

Также эффективностьфармакологическоголечениядепрессиизависитотсостоянияиполиморфизма серотонинергической, гипоталамо-гипофизарно-адреналовой(ГГАС), глутаматергической, иммунной систем [24, 54, 111, 129, 228, 246,250, 317]. Общепринятая в настоящее время моноаминовая гипотеза развитиядепрессииобъясняеттимолептическийэффектантидепрессантоввосстановлением нейромедиаторного баланса в головном мозге. Однакогипотеза ингибиции обратного захвата моноаминов предполагает развитиесобственно нейрохимического эффекта уже при однократном применении41препарата, в то время как для достижения клинического антидепрессивногоэффекта требуется несколько недель.

Высказывались предположения обадаптивныхперестройкахмоноаминергическихсистеммозга,развивающихся в процессе длительной терапии антидепрессантами ивключающих такие звенья, как регуляция состояния рецепторов, ихсопряжение со вторичными мессенджерами, внутриклеточная передачасигнала, эндокринные звенья регуляции, вовлечение систем интерлейкинов,простагландина Е2, циклооксигеназного каскада [32111, 246]. Было доказаноучастиепродуктоввоспалительногокаскада(преимущественноинтерлейкина-1β (IL-1β), интерлейкина-6 (IL-6), и фактора некроза опухоли α(ФНО-α)) [246, 299].

В физиологических условиях цитокины IL-1, IL-6 иФНО-α играют важную роль в обеспечении нормального метаболизманервной клетки и процессе нейрогенеза [144]. Но чрезмерная и\илидлительная продукция цитокинов в ЦНС способствует развитию процессов,которые могут играть роль в патофизиологии депрессии: подавлениевыработкинейротрофическихфакторов,снижениенейрогенеза,глутаматергическая активация окислительного стресса, индукция апоптоза волигодендроцитах[111,246].Высвобождениецитокиновсвязаносмеханизмом активации ГГАС, что объясняет выявленные у депрессивныхбольных повышенные уровни кортизола [144], и подтверждает гипотезу осочетаннойроливпатогенезедепрессийдефицитамоноаминовигиперфункцию ГГАС [27].

Было показано, что имипрамин, кломипрамин ициталопрам подавляют высвобождение цитокинов IL-1β, IL-6 и ФНО-α [367];кломипрамин, сертралин, тразодон и амитриптилин увеличивают продукциюIL-10, ингибирующего высвобождение IL-1β, IL-6 и ФНО-α [227, 346]. Висследовании T. Bschor и соавт. (2012) выявлено снижение АКТГ привведении циталопрама [84]; W.J. Inder и соавт.

(2001) показали ингибирующеевлияние на ГГАС флуоксетина [163]. Доказан нейроэндокринный эффекттианептина, который снижает содержание кортикотропин-релизинг гормона42(КРГ), адренокортикотропного гормона (АКТГ) и кортизола в крови,предположительно, за счет ограничения модулирующего влияния серотонинана серотонинергические нейроны гипоталамуса, вырабатывающие КРГ [14].В последние годы наибольший интерес исследователей вызываетнейропластическаямодель,котораяобъясняетразвитиедепрессиинарушениями процессов нейрогенеза и пластичности нейрональных связей.Убольныхдепрессиейнаблюдаетсяснижениенейротрофинов,преимущественно мозгового нейротрофического фактора (BDNF), нарушениечувствительности глутаматных рецепторов [73, 362].

Механизм воздействияантидепрессантов на процессы нейрогенеза и нейрональной пластичностисвязываютсповышениемэкспрессииBDNFпосредствомсеротонинергической активации ц-АМФ зависимого транскрипционногофактора CREB (cAMP response element-binding protein), который являетсянеобходимым фактором для запуска транскрипции мРНК для BDNF [348].Учитывая эти данные, в фармакогенетические исследования включаютизучениевсебольшегочислапредполагаемыхмишенейдействияантидепрессантов. В настоящее время изучают полиморфизмы генов,кодирующих белки системы цитохрома P450, P-гликопротеин, ферментытриптофангидроксилазу(TPH),катехол-О-метилтрансферазу(COMT),моноаминоксидазу А (MAOA), белок-переносчик серотонина (5-HTT), белокпереносчик норадреналина (NET), белок-переносчик дофамина (DAT),серотониновыерецепторы(5-HT1A,5-HT2A,5-HT6,5-HT3A,5-HT3B),дофаминовые рецепторы (DA), адренорецепторы (ADRA2A, ADRВ1), G-белок(бета-3субъединица),мозговойнейротрофическийфактор(BDNF),глутаматные рецепторы (GRIK4), NO-синтазу, рецепторы кортикотропинрелизинггормонатип1(CRHR1),глюкокортикоидныерецепторы,ангиотензин-превращающий фермент, интерлейкин 1β (IL-1β) и ген CLOCK,участвующий в регуляции циркадианных ритмов [89, 294].

Большая частьфармакогенетических исследований антидепрессантов на сегодняшний день43включает изучение однонуклеотидных полиморфизмов (Single NucleotidePolymorphism, SNP), представляющих дефектный аллель с заменой впоследовательности ДНК одного нуклеинового основания. Для некоторыхгенов изучены аллельные варианты с различным числом тандемных повторов– повторяющихся фрагментов ДНК (Variable Number Tandem Repeat, VNTR). Впоследние годы все больше внимания уделяется анализу гаплотипов –комбинаций сцепленных аллелей [50, 74, 326].Изменение ДНК белков, участвующих в процессах биотрансформациилекарственных средств, могут приводить к синтезу ферментов с измененнойактивностью, что различным образом влияет на скорость метаболизмапрепаратов.

Снижение активности фермента приводит к повышению в кровиуровня метаболизируемого препарата и развитию побочных эффектов;увеличениеактивностифермента–кускоренномуметаболизмулекарственного вещества и, следовательно, его неэффективности [20, 40].Приизучениифармакокинетикиантидепрессантовпреимущественноевнимание уделяется генам, контролирующим синтез и работу изоферментовцитохрома Р-450 (CYP2D6, CYP2C19 и пр.) и транспортеров лекарственныхсредств (Р-гликопротеин) [152]. Система цитохрома Р-450 играет важнейшуюроль в биотрансформации большинства лекарственных препаратов.

Из болеечем 50 изоферментов, катализирующих окисление различных препаратов ихимических веществ, наиболее актуальными являются цитохромы CYP1A,CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 и CYP3A[155,98].Дляпсихиатров наиболееинтересны изоформыCYP3A,катаболизирующие около 50% психотропных препаратов, а также CYP2D6,CYP2C19, CYP1A2 и CYP2C9 [98, 219]. В метаболизме антидепрессантовучаствуют преимущественно CYP2D6, CYP2C19 [316].Наибольшее число исследований антидепрессантов посвящено генуCYP2D6, для которого описано более 100 полиморфизмов [155].

ИзоферментCYP2D6 метаболизирует большинство антидепрессантов – трициклические44антидепрессанты, селективные ингибиторы обратного захвата серотонина,селективные ингибиторы обратного захвата серотонина и норадреналина,миртазапин, миансерин [316]. Носители различных аллельных вариантовгена распределены по 4 основным группам.«Медленные» метаболизаторы (poor metabolizers, PM) -гомозиготные носители двух дефектных или нулевых аллелей.Распространенность среди представителей европеоидной расы - 5–10%,и в несколько раз меньше среди азиатской и негроидной рас [294, 316].В Европе 95-99% PM являются носителями молчащих аллелей *3, *4,*6 и делеции аллеля *5 [98].

Частота аллеля CYP2D6*4 в европейскихпопуляциях варьирует от 20 до 25 %, но у азиатских и африканскихнародов не превышает 1-2% [80, 316].«Промежуточные»metabolizers,IM)-метаболизаторыгетерозиготныеносители(intermediateодногоаллеля,кодирующего активный фермент, и одного дефектного. Наиболеечастые мутантные аллели - CYP2D6*9, *10, *17 и *41 [80].Распространенность среди европеоидов составляет 10-15%, средимонголоидов – превышает 50%, и более 30% - среди африканскихнародов [80, 316].«Быстрые» (сверхактивные) метаболизаторы (ultrarapidmetabolizers, UM) - носители комбинации удвоения гена с любымактивным аллелем. Распространенность - 1-10% среди европейцев сбольшей частотой в южных странах Европы [80, 316].«Распространенные»(активные,средние,нормальные)метаболизаторы (extensive metabolizers, EM) - гомозиготные носителидвух аллелей, кодирующих активный фермент, или носители одногоудвоенного аллеля в комбинации с одним дефектным. Наиболеераспространенный фенотип среди европеоидов – 60-85% [80, 316].В России описаны «промежуточные» метаболизаторы – гетерозиготные45носители«медленных»аллельныхвариантовCYP2D6*3,CYP2D6*4,CYP2D6*5 (делеция гена), CYP2D6*6, CYP2D6*7, CYP2D6*9, CYP2D6*10,CYP2D6*41; «медленные» – гомозиготные носители мутантных аллелей;«быстрые»метаболизаторыдупликация-функциональныхаллелейCYP2D6*1, CYP2D6*2 [40].

Частота носительства аллельного вариантаCYP2D6*4 (гомозиготное и гетерозиготное носительство) в российскойпопуляции составляет до 30%, частота дупликаций функциональных аллелейCYP2D6*1, CYP2D6*2 - до 3,4% [140].В клинической практике для «быстрых» метаболизаторов (UM)требуется назначение более высоких доз, в то время как для «медленного»фенотипа (PM) характерен высокий риск развития побочных эффектов – пооценкам Chen S et al (1996) более чем в 2 раза (44% против 21% угетерозиготных или гомозиготных носителей активных аллелей) [90]. У«медленных»метаболизаторовсниженклиренснортриптилина,кломипрамина, дезипрамина, имипрамина, амитриптилина, пароксетина,флувоксамина,флуоксетинаивенлафаксина[69].Эффективнаясреднесуточная доза амитриптилина и нортриптилина варьирует дляобладателей «медленного» и «быстрого» метаболизмов от 10 до 500 мг\сут,кломипрамина – от 25 до 300 мг/сут. [69].

Характеристики

Список файлов диссертации

Депрессивные расстройства монополярного течения (клиника и дифференцированные подходы к терапии)
Свежие статьи
Популярно сейчас
Как Вы думаете, сколько людей до Вас делали точно такое же задание? 99% студентов выполняют точно такие же задания, как и их предшественники год назад. Найдите нужный учебный материал на СтудИзбе!
Ответы на популярные вопросы
Да! Наши авторы собирают и выкладывают те работы, которые сдаются в Вашем учебном заведении ежегодно и уже проверены преподавателями.
Да! У нас любой человек может выложить любую учебную работу и зарабатывать на её продажах! Но каждый учебный материал публикуется только после тщательной проверки администрацией.
Вернём деньги! А если быть более точными, то автору даётся немного времени на исправление, а если не исправит или выйдет время, то вернём деньги в полном объёме!
Да! На равне с готовыми студенческими работами у нас продаются услуги. Цены на услуги видны сразу, то есть Вам нужно только указать параметры и сразу можно оплачивать.
Отзывы студентов
Ставлю 10/10
Все нравится, очень удобный сайт, помогает в учебе. Кроме этого, можно заработать самому, выставляя готовые учебные материалы на продажу здесь. Рейтинги и отзывы на преподавателей очень помогают сориентироваться в начале нового семестра. Спасибо за такую функцию. Ставлю максимальную оценку.
Лучшая платформа для успешной сдачи сессии
Познакомился со СтудИзбой благодаря своему другу, очень нравится интерфейс, количество доступных файлов, цена, в общем, все прекрасно. Даже сам продаю какие-то свои работы.
Студизба ван лав ❤
Очень офигенный сайт для студентов. Много полезных учебных материалов. Пользуюсь студизбой с октября 2021 года. Серьёзных нареканий нет. Хотелось бы, что бы ввели подписочную модель и сделали материалы дешевле 300 рублей в рамках подписки бесплатными.
Отличный сайт
Лично меня всё устраивает - и покупка, и продажа; и цены, и возможность предпросмотра куска файла, и обилие бесплатных файлов (в подборках по авторам, читай, ВУЗам и факультетам). Есть определённые баги, но всё решаемо, да и администраторы реагируют в течение суток.
Маленький отзыв о большом помощнике!
Студизба спасает в те моменты, когда сроки горят, а работ накопилось достаточно. Довольно удобный сайт с простой навигацией и огромным количеством материалов.
Студ. Изба как крупнейший сборник работ для студентов
Тут дофига бывает всего полезного. Печально, что бывают предметы по которым даже одного бесплатного решения нет, но это скорее вопрос к студентам. В остальном всё здорово.
Спасательный островок
Если уже не успеваешь разобраться или застрял на каком-то задание поможет тебе быстро и недорого решить твою проблему.
Всё и так отлично
Всё очень удобно. Особенно круто, что есть система бонусов и можно выводить остатки денег. Очень много качественных бесплатных файлов.
Отзыв о системе "Студизба"
Отличная платформа для распространения работ, востребованных студентами. Хорошо налаженная и качественная работа сайта, огромная база заданий и аудитория.
Отличный помощник
Отличный сайт с кучей полезных файлов, позволяющий найти много методичек / учебников / отзывов о вузах и преподователях.
Отлично помогает студентам в любой момент для решения трудных и незамедлительных задач
Хотелось бы больше конкретной информации о преподавателях. А так в принципе хороший сайт, всегда им пользуюсь и ни разу не было желания прекратить. Хороший сайт для помощи студентам, удобный и приятный интерфейс. Из недостатков можно выделить только отсутствия небольшого количества файлов.
Спасибо за шикарный сайт
Великолепный сайт на котором студент за не большие деньги может найти помощь с дз, проектами курсовыми, лабораторными, а также узнать отзывы на преподавателей и бесплатно скачать пособия.
Популярные преподаватели
Добавляйте материалы
и зарабатывайте!
Продажи идут автоматически
6540
Авторов
на СтудИзбе
300
Средний доход
с одного платного файла
Обучение Подробнее