Диссертация (1139510), страница 39
Текст из файла (страница 39)
Средние значения выраженности других побочных эффектовлекарственной терапии были значительно меньше.Динамическая оценка переносимости антидепрессантов на протяжении12 недель терапии показала, что наибольшее число НЛР наблюдалось на 1-2й неделе терапии. К 4-й неделе побочные эффекты антидепрессантовуменьшались, и до 12-й недели терапии сохранялись лишь у небольшогопроцента больных (Рисунок 39).198Рисунок 39. Сравнительная оценка частоты побочных эффектов,наблюдаемых в течение 12 недель терапии депрессивных расстройствСравнение переносимости терапии антидепрессантами различныхклассов показало большую долю нежелательных лекарственных явлений приприменении антидепрессантов класса ТЦА по сравнению с другимиклассами (р=0,042).
Более частое развитие побочных эффектов припримененииТЦАтребовалоадекватнойкорректировкидозидополнительных назначений симптоматической терапии.Развивавшиеся при применении антидепрессантов нежелательныелекарственные явления не носили характер стойких. При адекватном подборедозировоктребовалосьпобочныесохраняющиесяприменениеэффектыпобочныеэффектысимптоматическойсоответствоваликупировались,терапии.иногдаПеречисленныефармакологическимсвойствамлекарственных средств.
Результаты оценки частоты их развития и тяжестисоответствовали данным литературы [58, 61, 91, 100, 189, 218].1994.4 Предикторы терапии депрессивных расстройств монополярноготеченияОптимизировать подбор антидепрессивной терапии возможно путемразработки четких диагностических и терапевтических алгоритмов сопределениемфакторов,влияющихнапрогнозлечения.Предикторэффективности терапии как диагностический критерий должен обладатьдостаточной степенью специфичности для выбора терапевтической тактики,антидепрессанта, его дозы, длительности лечения.
Несмотря на большоеколичество работ, до настоящего времени нет убедительных данныхпреимущества применения той или иной терапевтической тактики, недоказаныфакторы,влияющиеилиопределяющиеэффективностьлекарственного препарата, алгоритмы лечения депрессии носят скореерекомендательный характер. Данные литературы показывают, что результатыисследований, изучавших клинические или биологические предикторытерапии депрессии, противоречивы и не были проспективно подтверждены врандомизированных двойных слепых клинических испытаниях.Фармакогенетические исследования в настоящее время остаютсянаиболееобещающимивпоискепредикторовэффективностиантидепрессивной терапии. Общая цель фармакогенетического тестирования–выявитьгенетическиемаркеры,позволяющиепрогнозироватьиндивидуальный ответ на фармакотерапию лекарственным препаратом.
Воснове методики фармакогенетического тестирования лежит выявлениеаллельных вариантов генов белков, участвующих в фармакокинетике ифармакодинамике лекарственного вещества, и определение взаимосвязи снеблагоприятным фармакологическим ответом на введение препарата(развитие побочных эффектов или недостаточная эффективность).В нашем исследовании были проанализированы полиморфизмы геновбелков-переносчиковсеротонинаидофамина(SLC6A4,SLC6A3),200изоферментов системы цитохрома Р-450 СYР2D6 и СYP2C19, транспортногобелка Р-гликопротеина ABCB1.Так как целью исследования было изучение взаимосвязи генетическихполиморфизмовопределенныхсфармакологическимантидепрессантовмолекулярно-диагностическиеилиответомклассаисследованияприпримененииантидепрессантов,включалисьвбольные,получавшие монотерапию антидепрессантом.
При необходимости (длякупирования тревоги, бессонницы) допускалось кратковременное назначениепрепаратов других клинико-фармакологических групп – нейролептиков вмалых дозах, транквилизаторов, снотворных. При смене антидепрессанта всрок до 12 недель терапии, добавлении другого антидепрессанта больнойисключался из исследования.Взаимосвязь полиморфизмов генов белков-переносчиков серотонина идофамина (SLC6A4, SLC6A3) с эффективностью и переносимостьюантидепрессантовВ фармакогенетических исследованиях антидепрессантов наиболееизучен VNTR-полиморфизм (Variable Number Tandem Repeat) 5-HTTLPR,локализованный в промоторе гена SLC6A4.
5-HTTLPR представлен длинным(L) и коротким аллелем (S), различающимися наличием\отсутствием участкаиз 44 нуклеотидных оснований. S-аллель ассоциируется с более медленнымразвитием антидепрессивного ответа и меньшим уровнем достиженияремиссии при лечении антидепрессантами класса селективные ингибиторыобратного захвата серотонина (СИОЗС), однако имеются и работы, невыявившие такой взаимосвязи [293, 324].
Мета-анализ Karlović D et al (2013)заключает, что большее число исследований выявляют связь носительства Lаллеля у пациентов европеоидной расы с лучшим и более быстрым ответом201на терапию СИОЗС. Работы с отрицательными результатами включалиэтнически гетерогенную выборку, тогда как прогностическую значимость 5HTTLPR имеет только для европеоидной расы. Для антидепрессантов другихклассов исследования чаще не выявляли достоверной ассоциации сполиморфизмом 5-HTTLPR [293].Изучен еще один VNTR-полиморфизм белка-переносчика серотонина –Stin2, локализованный в 2-м интроне гена SLC6A4. Длинный аллель гена (L)содержит 12 тандемных повторов, состоящих из 16, 17 нуклеотидныхоснований; короткий аллель (S) – 9,10 повторов.
В обзоре Porcelli S. et. al.(2011) представлена одна работа, показавшая для европейской популяциивзаимосвязь короткого аллеля с риском развития побочных эффектов, но вдругих исследованиях эта связь не подтверждена [325].Полиморфизм 3’-VNTR белка-переносчика дофамина (40bp-VNTR)локализован в 3’-нетранслируемой области гена SLC6A3 и представленаллельными вариантами - 9 и 10 копий длиной 40 пуриновых оснований.Kirchheiner J. et.
al. (2007) описали наличие хотя бы одного аллеля с 9повторами как предиктор худшего ответа на терапию антидепрессантами[198]. Однако дальнейшее исследование Saung W.T. et. al. (2014) неподтвердило эти данные [319].Учитываякритериивключения,исключения,кокончательномустатистическому анализу была представлена группа из 188 больных,получавших монотерапию антидепрессантом класса СИОЗС или ТЦА.Антидепрессанты, применяемые в исследовании, частота применения идозировки указаны в Таблице 24.
Основныедемографическиехарактеристикиклиническиебольных,и социо-включенныхфармакогенетическое тестирование, представлены в Таблице 25.в202Таблица 24. Антидепрессанты, применяемые при лечении больных,включенных в фармакогенетическое тестированиеАнтидепрессантЧисло больных,абс. (%) (п=188)АмитриптилинКломипраминПароксетинПипофезинСертралинФлувоксаминФлуоксетинЭсциталопрам36 (19,1%)17 (9,0%)25 (13,3%)34 (18,1%)18 (9,6%)33 (17,6%)9 (4,8%)16 (8,5%)Максимум иминимум доз,мг25-20025-25020-4025-20050-20025-27520-605-20Таблица 25. Основные клинико-демографические показатели больных,включенных в фармакогенетическое тестирование (n=188)СИОЗС, %(n=101)ТЦА, % (n=87)Значимостьотличий, р28,7% / 71,3%27,6% / 72,4%0,64342,6 ± 14,345,1±16,10,248Семейное положение;состоит в браке/не состоит вбраке47,5% / 52,5%47,1% / 52,9%0,943Образование;высшее/среднее и среднеспециальное67,3% / 32,7%62,1% / 37,9%0,34766,3% / 33,7%54,0% / 46,0%0,11634,9±14,57,5±8,834,0±16,410,8±11,60,5670,04228,7%59,4%11,9%16,1%55,2%28,7%0,0073,8±3,14,0±2,60,79127,8±5,529,4±5,90,039ПоказателиМужчин / ЖенщинСредний возраст; летТрудовая занятость; работает/неработает (в т.ч.
пенсия,инвалидность)Возраст начала заболеванияДлительность заболеванияТечение заболевания:первый эпизодрекуррентноехроническоеЧислоперенесенныхдепрессивных эпизодовСреднийсуммарныйбаллMADRSПри проведении сравнительного анализа групп больных, получавшихантидепрессантов классов СИОЗС и ТЦА, не выявлено существенных203различий при распределении по гендерному фактору, возрасту, уровнюобразования, семенного статуса, трудовой занятости.
Такие клиническиехарактеристики депрессивных расстройств, как возраст начала заболевания ичисло перенесенных депрессивных эпизодов, также значимо не отличалисьмежду группами больных, принимавших антидепрессанты различныхклассов. Статистически значимые отличия получены при сравнениидлительности течения депрессивного расстройства – в группе больных,получавших ТЦА, средний показатель достоверно больше (р=0,042).Назначение антидепрессантов у больных с различным течением депрессиитакже значимо отличалось. Больным с впервые развившейся депрессиейстатистически значимо чаще назначали СИОЗС, чем ТЦА; больным схроническим течением депрессии чаще назначали ТЦА; у больных срекуррентной депрессией СИОЗС и ТЦА назначались приблизительно равно.Тяжесть депрессии до начала терапии в группе больных, получавших ТЦА,была достоверно выше (р=0,039).Всембольнымбылипроведенымолекулярно-генетическиеисследования с целью определения полиморфизмов гена белка-переносчикасеротонина (SLC6A4) 5-HTTLPR и STin2, и гена белка-переносчика дофамина(SLC6A3) 3’-VNTR.
Был проведен анализ генетической структуры больных по5-HTTLPR, STin2 и 3’-VNTR (Таблица 3). Распределение частот генотиповбольных, включенных в исследование, соответствовало равновесию ХардиВайнберга (р>0,05) для европеоидной популяции [177, 210]. Таким образом,представленная выборка была репрезентативна по изучаемому параметру –частотам генотипов и аллелей.
Распределение генотипов по изучаемыммаркерам в группах больных, получавших различные антидепрессанты илиразличные классы антидепрессантов, достоверно не отличалось.После12недельтерапииантидепрессантами50%редукциядепрессивной симптоматики по шкале MADRS наблюдалась у 124 (66,0%)больных. Ремиссии (снижение суммарного балла MADRS<12) достигло 90204(47,9%) больных. При сравнении ответа на терапию в группах больных,принимавших антидепрессанты различных классов (Рисунок 40), полученонесколько больше число респондеров в группе ТЦА (70,1%) по сравнению сСИОЗС (62,3%), но эти отличия не достигали уровня статистическойзначимости (р=0,336).
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
