Диссертация (1139510), страница 41
Текст из файла (страница 41)
В Таблице 27 представленотакже участие изоферментов CYP2D6 и CYP2C19 в метаболизме изучаемыхантидепрессантов или их активных метаболитов. Преимущественный путьбиотрансформации большинства антидепрессантов протекает с участиемCYP2D6. Амитриптилин метаболизируется изоферментом CYP2C19, егоактивный метаболит – изоферментом CYP2D6.
Для эсциталопрама основнойпуть метаболизма включает CYP2C19; в меньшей степени эсциталопрамметаболизируетсяCYP2D6. Биотрансформация сертралина происходитпреимущественно за счет участия CYP2B6; изоформы CYP2D6 и CYP2C19участвуют в побочных путях метаболизма. Пипофезин, относимый ктрициклическим антидепрессантам, метаболизируется преимущественноCYP3A4.Таблица 27.
Антидепрессанты, применяемые при лечении больных,включенных в исследованиеАнтидепрессантСредняясуточная дозаЧислобольных,абс. (%)амитриптилин129±43,8 мг18 (18,4%)кломипрамин115±79,1 мг9 (9,2%)миансерин62,5±28,3 мг5 (5,1%)миртазапин39±17,9 мг13 (13,3%)пароксетин25,4±35,4 мг12 (12,2%)пипофезин125,6±53,9 мг16 (16,3%)сертралин90±22,4 мг5 (5,1%)флувоксамин165,8±62 мг13 (13,3%)флуоксетин33,3±11,5 мг3 (3,1%)эсциталопрам15±7,1 мг4 (4,1%)++ главный путь метаболизма;+ второстепенный путь метаболизма- не участвует в метаболизмеСродствоСродствоCYP2D6 кCYP2C19 кантидепрессанту антидепрессанту[26][26]+++++++++++++++++++++++Распределение аллельных вариантов и генотипов CYP2D6 среди214больных, включенных в исследование, представлено в Таблицах 4 и 5.Частота аллеля дикого типа *1 наблюдалась в нашем исследовании в схожих[152] с европейской популяцией показателях – 0,44, по сравнению с 0,52.Частота нефункционального аллеля *4 в нашей выборке – 0,23; по даннымлитературы этот показатель составляет от 0,12 до 0,21 [152, 164].Распределение частот аллелей *2, *10, *41 – было схожим со значениями,определенными для представителей белой расы.
Распределение частотгенотиповбольных,включенныхвисследование,соответствовалоравновесию Харди-Вайнберга (р>0,05) для европеоидной популяции [152].Фенотип «среднего» метаболизма (EM) выявлен у 48,0% пациентов,получавших терапию антидепрессантами (Таблица 5). «Промежуточный»метаболизм (IM) определен у 43,9% больных. «Медленный» метаболизм(PM) – у 8,2% больных.В Таблицах 6 и 7 представлено распределение аллельных вариантов игенотипов CYP2C19 среди больных, включенных в исследование. Частотааллеля дикого типа *1 составила 0,64; нефункционального аллеля *2 – 0,17;аллеля «быстрого» метаболизма – 0,19. Носителей нефункциональногоаллеля *3 в нашей выборке не представлено.
Распределение частот аллелейбыло схожим со значениями, определенными для представителей белой расы[152]. Распределение частот генотипов больных, включенных в исследование,соответствовало равновесию Харди-Вайнберга (р>0,05) для европеоиднойпопуляции [152]. Фенотип «среднего» метаболизма (EM) выявлен у 64,3%пациентов,получавших«Промежуточный»терапиюметаболизм(IM)антидепрессантамиопределену(Таблица 7).32,6%больных.«Медленный» метаболизм (PM) –1% больных; «быстрый» метаболизм – 2%больных.В Таблице 8 представлено распределение генотипов по 3 полиморфныммаркерам гена ABCB1. Частота гомозиготного носительства CC в положении3435 составила 22,4%, тогда как у большинства больных зарегистрирована215замена C>T в одном (46,0%) или обоих аллелях (31,6%).
Анализ генотипов помаркеру G2677T/A показал схожее распределение: генотип GG – 26,5%; GT/A– 48,0%; TT – 25,5%. Гомозиготное носительство без замен в положении 1236зарегистрировано у 30,6% больных; генотип TC – 40,8%; генотип TT – 28,6%.Распределение частот генотипов больных, включенных в исследование,соответствовало равновесию Харди-Вайнберга (р>0,05) для российскойпопуляции [140, 344].Проведен анализ взаимосвязи генотипов или аллелей с тяжестьюдепрессии, возрастом дебюта, длительностью и типом течения болезни,частотой аффективных фаз, сопутствующей психической или соматическойпатологией, демографическими или антропометрическими показателями.Статистически значимых данных не получено.Проведен сравнительный анализ влияния изучаемых генетическихполиморфизмов на эффективность терапии.
Не выявлено ассоциациигенетических изменений CYP2D6, CYP2C19, ABCB1 с числом респондеров иуровнем достижения ремиссии. Анализ взаимосвязи проведен для каждогокласса антидепрессантов (ТЦА, СИОЗС, НССА) и отдельно для пипофезина.Статистически значимых ассоциаций не получено.При анализе скорости развития антидепрессивного ответа полученыдостоверные отличия динамики редукции суммарного балла MADRS угомозиготных носителей CYP2D6*4 в первые 2 недели терапии.
У такихбольных, определяемых как «медленные» метаболизаторы, в первые 2 неделиантидепрессивной терапии снижение суммарного балла MADRS былостатистическизначимобольше,чемубольныхсфенотипами«распространенного» и «промежуточного» метаболизмов (Рисунок 47). Вдальнейшие недели терапии редукция депрессивной симптоматики быласравнительноравнойантидепрессивныйвэффектдвухгруппахнаблюдалсяиливболеегруппевыраженныйбольныхс«распространенным» или «промежуточным» фенотипами, но эти отличия не216достигали уровня достоверности.Рисунок 47. Сравнение динамики редукции тяжести депрессии по неделямтерапии у больных с фенотипом «распространенного» (EM) и«промежуточного» (IM) метаболизма и у больных с фенотипом «медленного»метаболизма (PM)При анализе взаимосвязи частоты НЛР и генетических вариантовCYP2D6 выявлено, что носители аллеля *4 чаще жаловались на появлениепобочных эффектов при терапии антидепрессантами (исключая пипофезин),чем больные без аллеля *4 (75,8% по сравнению с 59,2%), но это отличие недостигало уровня статистической значимости (р=0,112) (Рисунок 48).
Длягруппы больных, получавших пипофезин, получено, что частота развитияпобочных эффектов приблизительно одинакова как среди носителей«медленного» аллеля, так и среди больных с другими генотипами (р=0,838)(Рисунок 59).217Рисунок 48. Сравнение частоты развития побочных эффектов приносительстве аллеля *4 с другими генотипами в группе больных, получавшихантидепрессанты различных классов, и в группе больных, получавшихпипофезинГенотип *4/*4 был статистически значимо ассоциирован с рискомразвития побочных эффектов (Рисунок 49). При сравнении частоты НЛРвыявлено, что больные с гомозиготным носительством *4 хуже переносяттерапиюантидепрессантамигетерозиготныминосителями(кромеипипофезина)больнымибезпосравнениюаллеля *4с(р=0,045)(Рисунок 48 (а)). У носителей генотипа *4/*4 также развиваются болеевыраженныепобочныеэффектыпритерапииметаболизируемыми CYP2D6 (р=0,000) (Рисунок 48 (б)).антидепрессантами,218аб0 - другие генотипы CYP2D6;1 – генотип *4/*4Рисунок 49.
Сравнение частоты развития (а) и выраженности побочныхэффектов (б) при генотипе *4/*4 с другими генотипами у больных,получавших антидепрессанты различных классов(исключая пипофезин)При анализе дозировок антидепрессантов различных классов (в т.ч.пипофезина) выявлена прямая связь частоты и выраженности побочныхэффектов с применяемыми дозами препаратов независимо от генетическихпризнаков.
В то же время больным с генотипом *4/*4 антидепрессантыназначались только в минимальных и средних дозах (Таблица 28) сравнение этой группы больных с носителями других аллельных вариантоввыявило статистически значимые отличия (р=0,016) (Рисунок 50).Таблица 28. Распределение режимов дозирования антидепрессантовразличных классов (исключая пипофезин) в зависимости от CYP2D6генотипа больных с депрессией*1/*4; *2/*4; *4/*419,212,2Высокие дозы,%5,1*4/*44,13,1-Генотипы безаллеля *45,131,613,3ГенотипыМинимальные Средние дозы,дозы, %%219Categorized Histogram: *4/*4 x Режим дозированияExclude condition: пипофезин3530252015105No of obs01231Генотипы без аллеля *423*1/*4; *2/*4; *4/*4135302520151050123*4/*4Режим дозирования1-минимальные дозы; 2-средние дозы; 3-максимальные дозыРисунок 50. Распределение режимов дозирования антидепрессантовразличных классов (исключая пипофезин) в зависимости от CYP2D6генотипа больных с депрессиейВнашемисследованиинеполученодоказательствхудшейпереносимости антидепрессантов больными с «промежуточным» фенотипомпо сравнению с «распространенным» фенотипом (р=0,137).
Такое сравнениебыло статистически значимым только для «медленных» метаболизаторов,причем у них побочные эффекты развивались не только чаще (р=0,046), но ис большей тяжестью (р=0,009) (Рисунок 51).220абBoxplot by GroupVariable: выраженность НЛРExclude condition: пипофезин14суммарный балл UKU121086420-2123Фенотип0 – нет НЛР, 1 –НЛРMedian25%-75%Min-Max1-распространенный фенотип (EM);2-промежуточный фенотип (IM);3-медленный фенотип (PM)Рисунок 51. Зависимость частоты (а) и выраженности (б) НЛР отCYP2D6 фенотипа больных, получавших антидепрессанты различныхклассов (исключая пипофезин)Проведен сравнительный анализ взаимосвязи частоты и выраженностиНЛР и генетических вариантов CYP2C19.
Изучена взаимосвязь носительствааллелей *1, *2, *17, различных генотипов и фенотипов с частотой ивыраженностью НЛР. Проанализированы общая выборка больных и отдельногруппыбольных,получающиеразличныеклассыантидепрессантов.Статистически значимых ассоциаций не получено.Учитывая, что изофермент CYP2C19 участвует в метаболизме лишьнекоторых антидепрессантов, мы изучили влияние генетических измененийCYP2C19 на переносимость в группах больных, получающих амитриптилин,эсциталопрам, кломипрамин и сертралин, для которых имеются указания, чтоих биотрансформация происходит с участием изофермента CYP2C19 [316].При сравнении частоты развития НЛР у носителей различных генотипов ифенотипов статистически значимых ассоциаций не получено. Для носителей221нефункционального аллеля *2 (генотипы *1/*2 и *2/*2) выявлена большаявыраженность НЛР, чем у больных с фенотипом «распространенного»метаболизма (генотип *1/*1) – средний суммарный балл по шкале UKU 4,2,по сравнению с 2,5 (р=0,028) (Рисунок 52).Рисунок 52.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
