Диссертация (1139510), страница 40
Текст из файла (страница 40)
Уровень достижения ремиссии был практическиодинаковвгруппахбольных,получавшихразличныеклассыантидепрессантов (р=0,965).Рисунок 40. Эффективность психофармакотерапии в группах больных,получавших монотерапию антидепрессантами классов СИОЗС и ТЦАПри анализе взаимосвязи ответа на терапию с полиморфизмом 5HTTLPR (Рисунок 41) получено, что доля респондеров в группе больных сгенотипом LL несколько больше по сравнению с генотипами LS и SS, ностатистической значимости эти отличия не достигали (р=0,259). Уровеньдостижения ремиссии также значимо не отличался в группах с различнымиаллельными вариантами полиморфизма 5-HTTLPR (55,3%, 44,6%, 39,5%,соответственно) (р=0,216). Отдельно проведена оценка влияния носительстваS-аллеля по маркеру 5-HTTLPR на эффективность антидепрессивной205терапии, но и здесь достоверных результатов получено не было (р=0,416).Рисунок 41.
Эффективность антидепрессивной терапиив группах с различными генотипамипо полиморфному маркеру 5-HTTLPR гена SLC6A4Учитывая, что в литературе полиморфизм 5-HTTLPR преимущественноассоциируется с эффективностью СИОЗС, мы проанализировали взаимосвязьгенетических изменений по данному маркеру с числом респондеров вгруппах больных, принимавших антидепрессанты различных классов. Прианализе взаимосвязи уровня антидепрессивного ответа и генетическихвариантов в группах больных, принимавших различные АДП, было полученоследующее распределение. В группе СИОЗС (Рисунок 42) больные сгенотипами LS и SS хуже отвечали на терапию по сравнению с генотипом LL;доля респондеров составила 47,4%, 36,8% и 81,8%, соответственно.
отличиядостигали уровня достоверности (р=0,001). Уровень достижения ремиссиипри применении СИОЗС также был значительно ниже у больных сгенотипами LS и SS (р=0,011).206Рисунок 42. Эффективность терапии антидепрессантами класса СИОЗС вгруппах с различными генотипамипо полиморфному маркеру 5-HTTLPR гена SLC6A4В группе ТЦА (Рисунок 43) столь значительных отличий в ответе натерапию между группами с различными генотипами по маркеру 5-HTTLPRполучено не было. Доля респондеров составила для больных с генотипом LL– 68,8%, SL – 72,2%, SS – 68,4%; уровень значимости отличий = 0,937.Уровень достижения ремиссии при терапии ТЦА в группах больных сразличными генотипами также значительно не различался (р=0,739).207Рисунок 43.
Эффективность терапии антидепрессантами класса ТЦА вгруппах с различными генотипамипо полиморфному маркеру 5-HTTLPR гена SLC6A4Отдельно проанализирована взаимосвязь носительства S-аллеля пополиморфному маркеру 5-HTTLPR с эффективностью терапии различнымиклассами антидепрессантов (Рисунок 44).
На графике отчетливо виднаразница в эффективности СИОЗС между носителями короткого аллеля игомозиготными носителями длинных аллелей; отличия статистическизначимы (р<0,001). При терапии ТЦА уровень ответа между носителямиразличных генетических вариантов практически не отличался (р=0,976)208Рисунок 44. Эффективность терапии антидепрессантами классов СИОЗС иТЦА в зависимости от носительства S-аллеляпо полиморфному маркеру 5-HTTLPR гена SLC6A4Проведен сравнительный анализ эффективности терапии АДП разныхклассов в группах больных с различными генотипами. Выявлено, чтоносители S-аллеля хуже отвечают на терапию СИОЗС по сравнению с ТЦА –47,4% респондеров по сравнению с 70,9% респондеров, соответственно;отличия статистически значимы (р=0,020) (Рисунок 45).Рисунок 45.
Сравнение эффективности антидепрессантов классовСИОЗС и ТЦА у носителей S-аллеляпо полиморфному маркеру 5-HTTLPR гена SLC6A4209При анализе ассоциации антидепрессивного ответа с полиморфизмомSTin2 гена SLC6A4 не получено достоверных подтверждений влиянияданного маркера на эффективность антидепрессантов любых классов.Сравнениеэффективностиантидепрессантовразныхклассовсрединосителей короткого аллеля (9/10 тандемных повторов) не выявило значимыхотличий. Только для генотипа LL (12/12) получено преобладание числареспондеров, получавших ТЦА, по сравнению с СИОЗС (Рисунок 46), но этиотличия не были достоверными (р=0,244).Рисунок 46.
Анализ сравнения эффективности ТЦА и СИОЗС в группебольных с генотипом LL по маркеру STin2Анализ VNTR–полиморфизма гена переносчика дофамина (SLC6A3) невыявил статистически значимых отличий в уровне ответа на терапию илидостижения ремиссии для больных с различными генотипами. Возможно наотсутствие результатов повлияло малое число больных гомозиготныхносителей короткого аллеля. Именно для короткого аллеля в литературеописана взаимосвязь с худшим ответом при терапии антидепрессантами [197,293, 294, 324, 326].210Взаимосвязь полиморфизмов генов изоферментов системыцитохрома Р-450 (CYP2D6, CYP2C19) и Р-гликопротеина (ABCB1) сэффективностью и переносимостью антидепрессантовПри изучении фармакокинетики антидепрессантов преимущественноевнимание уделяется генам, контролирующим синтез и работу изоферментовцитохрома Р-450 и транспортера лекарственных средств Р-гликопротеина. ВметаболизмеантидепрессантовучаствуютпреимущественноCYP2D6,CYP2C19 [316].Для CYP2D6 описано более 100 полиморфизмов [155].
Аллельныеварианты классифицированы как функциональные (CYP2D6*1 и *2),дефектные (наиболее распространенные из них - CYP2D6*10, *17 и *41) инефункциональные (CYP2D6*3-*6) [152, 155, 316, 364, 372]. Носителиразличных аллельных вариантов распределены по 4 фенотипическимгруппам.«Медленные»метаболизаторы(poormetabolizers,PM)-гомозиготные носители молчащих аллелей *3, *4, *6 или делеции аллеля *5[372, 152]. «Промежуточные» метаболизаторы (intermediate metabolizers, IM)- носители либо одного нефукционального аллеля, либо двух дефектных (*9,*10, *17 и *41) [372].
«Быстрые» (сверхактивные) метаболизаторы (ultrarapidmetabolizers, UM) - носители комбинации удвоения гена с любым активнымаллелем или нескольких дупликаций. «Распространенные» (активные,средние, нормальные) метаболизаторы (extensive metabolizers, EM) гомозиготные носители двух аллелей, кодирующих активный фермент (*1/*1,*1/*2, *2/*2), или носители одного удвоенного аллеля в комбинации с однимдефектным (*3, *4; *5, *6). Это наиболее распространенный фенотип средиевропеоидов – 60-85% [69, 164, 316, 364, 372].В клинической практике для «быстрых» метаболизаторов (UM)требуется назначение более высоких доз, в то время как для «медленного»фенотипа (PM) характерен высокий риск развития побочных эффектов [316,211372].
У «медленных» метаболизаторов снижен клиренс нортриптилина,кломипрамина, дезипрамина, имипрамина, амитриптилина, пароксетина,флувоксамина, флуоксетина и венлафаксина [197, 316, 372].Изоферментамитриптилин,метаболизируетCYP2C19имипрамин,кломипрамин,антидепрессантыциталопрам,сертралин,флуоксетин, венлафаксин и моклобемид [316]. 35 полиморфизмов насегодняшний день зарегистрировано в базе Human Cytochrome P450 AlleleNomenclature Database [156]. Носители аллеля дикого типа CYP2C19*1квалифицируютсякак«распространенные»метаболизаторы(extensivemetabolizers, EM). Аллельный вариант CYP2C19*17 ассоциируются сповышенной активностью фермента и таких носителей определяют как«быстрые» метаболизаторы (ultrarapid metabolizers, UM) [322]. Наиболеераспространенныйявляетсянефункциональныйследствиемзаменыаллель681G>A вCYP2C19*2экзоне 5,что(rs4244285)приводиткаберрантному сплайсингу, нарушению аминокислотной последовательностибелка и его функции.
Другой аллельный вариант CYP2C19*3 (rs4986893)характеризуется заменой 636G>A в экзоне 4, что приводит к образованиюпреждевременноготерминирующегокодона[103].К«медленным»метаболизаторы (poor metabolizers, PM) относят гомозиготных носителейнефункциональных аллелей *2, *3. При терапии этой группы больныхрекомендовано снижение доз антидепрессантов (имипрамина, сертралина) на50-70% [103, 223, 316].Субстратамиамитриптилин,Р-гликопротеинациталопрам,являютсяимипрамин,антидепрессанты:доксепин,флуоксетин,флувоксамин, нортриптилин, пароксетин, венлафаксин [221, 269]. Триосновных однонуклеотидных полиморфизма C3435T, G2677T, и C1236Tсвязывают с изменениями функциональности белка [315].
Полиморфизмrs2032582, представляющий однонуклеотидную замену гуанина на аденинили тимин в положении 2677, приводит к структурным изменениям в212аминокислотнойпоследовательностибелка.Результатыисследованийпоказывают большую эффективность пароксетина у носителей генотиповT/T, T/A или A/A, циталопрама - у носителей генотипа GG/GT [294]. Заменацитозина на тимин в положении 3435 (rs1045642) ассоциируется сповышением уровня флувоксамина в плазме и с меньшей эффективностьюпароксетина [294]. Для эсциталопрама было показано, что 2677GG/GTгенотип ассоциируется с лучшим ответом на лечение по сравнению с 2677TTгенотипом, в то время как для rs1045642 значимой связи выявлено не было[266].С целью изучения влияния полиморфизмов генов CYP2D6, CYP2C19 иABCB1 на эффективность и безопасность применения антидепрессантовбылообследовано98больныхсдепрессивнымирасстройствамимонополярного течения, получающие монотерапию антидепрессантом.
Вмолекулярно-генетические исследования включены полиморфизмы генаCYP2D6: rs1135840, rs1065852, rs28371725, rs16947, rs3892097; CYP2C19:rs4244285, rs12248560, rs4986893; ABCB1: rs1045642, rs2032582 (3095G>A и3095G>T), rs1128503.ВТаблице 26представленыосновныеклинико-демографическиепараметры выборки. Более ¾ больных, включенных в исследование, былиженщины. Средний возраст составлял примерно 48 лет.Таблица 26. Основные клинико-демографические показатели больных,включенных в исследованиеПоказателиМужчин / ЖенщинСредний возраст; летСредняя длительность заболевания; летСредний суммарный балл MADRSСредний суммарный балл HADS:тревогадепрессияn=98(100%)22,5% / 77,5%48,3±15,012,1±11,228,4±7,612,3±3,012,6±3,921337пациентовполучалитерапиюселективнымиингибиторамиобратного захвата серотонина (СИОЗС) (Таблица 27), 43 - трициклическиеантидепрессанты (ТЦА),18- норадренергическиеи специфическиесеротонинергические антидепрессанты (НССА).
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
