Б.Б. Семёнов, М.А. Юровская - Препаративная химия граминов (1132421), страница 14
Текст из файла (страница 14)
Реакция завершается на 95% через6-8 ч. Кристаллизацию инициируют трением и реакционную смесь оставляютдля ее завершения на ночь. Выход 23.4 г (97%), т. пл. 120-125°С.Аналитический образец готовят перекристаллизацией из 2-пропанола,ацетона, смеси толуол - ацетон и толуола, т. пл. 166-178°С.Вычислено С, 71.88; Н, 5.82; N, 5.78. C29H28N2O5.Найдено: С, 72.22; Н, 5.76; N, 5.82.H.
Snyder. JAm.Chem. Soc., 79, 2217 (1957)Диэтиловый эфир 2-(ацетамино)-2-(пирроло[2,3- ]пиразин-7илметил)малоновой кислотыCO,EtAcNH"AcNHCH(CO,Et),NaOHК горячей, азеотропно высушенной смеси 6 г (0.15 моль) гидроксиданатрия в ~ 1,5 л ксилола добавляют 75.6 г (0.43 моль) 4,7-диазаграмина и94.5 г (0.435 моль) ацетаминомалонового эфира. Смесь кипятят 6 ч,фильтруют горячей для удаления гидроксида натрия. При охлажденииполучают 68.5 г (46%) в виде желтых кристаллов с т.
пл. 163-165°С.Дополнительно 6.0 г менее чистого вещества получают из маточногораствора при стоянии в течение нескольких дней. Увеличение периоданагревания до 18 ч не увеличивает выхода. Две перекристаллизации изэтилацетата дают аналитически чистый диэфир в виде белых кристаллов,т.пл.
165-167°С.Вычислено, %: С, 55.17; Н, 5.79; N, 16.08. C16H2oN4O5.Найдено, %: С, 55.38; Н, 6.00; N, 16.30.S.Klutchko, V.Hansen, R.Meltzer. У. Org. Chem., 30, 3454 (1965)123Диэтиловый эфир 2-(4-[(бензилокси)амино]-4-оксобутаноиламино)-2(индол-З-илметил)малоновой кислотыоMe+NT-MCPhCH2-V^NHCH(C02Et)2ОNaHК раствору 1.95 г (5.13 ммоль) диэтилового эфира 2-({4[(бензилокси)амино]-4-оксобутаноил}амино)малоновой кислоты в сухомТГФ при 0°С добавляют 228 мг (5.7 ммоль) 60% гидрида натрия,перемешивают 15 мин, температуру повышают до 20°С и добавляют 816 мг(2.6 ммоль) твердого йодметилата грамина, нагревают 16 ч. После удалениярастворителя к остатку добавляют 10 мл воды, экстрагируют один разСН2С12, подкисляют до pH 5-6 10% НС1 и снова экстрагируют СН2С12, сушатNa2SO4, упаривают. Остаток хроматографируют на колонке с силикагелем(СН2СЬ / 0-3% МеОН), а затем с помощью круговой центробежнойхромотографии (СН2С12 / 0-3% МеОН), получают 826 мг (63%) диэтиловогоэфира2-(4-[(бензилокси)амино]-4-оксобутаноиламино)-2-(индрл-3-илметил)малонововой кислоты.
Спектр ЯМР 'H (CDCb), 5 м.д.: 1.22 (6Н, м,2СН2СНз), 2.30, 2.45 (4Н, 2м, СН2СН2), 3.82 (2Н, с, CH^nd), 4.14 (4Н, м, 2СН2СН3), 4.82 (2Н, с, CH 2 Ph), 6.90-7.13 (4Н, м, 2-,5-,6-Н Ind, NHCO), 7.207.48 (7Н, м, H Ph, 4-,7- H Ind), 8.79 (lH, с, NH Ind), 9.37 (lH, уш.с, NHOBn);Спектр ЯМР 13C (CDCb) , 5 м.д.: 13.8 (2 CH2CH3), 27.9, 28.0, 30.4 (CH2lnd,CH2CH2), 62.5 (2 CH2CH3), 67.2 (малоновый С), 78.0 (CH2Ph), 108.0 (Ind C-3),111.4 (Ind C-7), 118.2 (Ind C-4), 119.1 (Ind C-5), 121.6 (Ind C-6), 124.2 (Ind C2), 127.7 (Ind C-3a), 128.4, 129.0 (5 phenyl CH), 135.0 (phenyl C), 135.8 (Ind C7a), 167.7(2CO 2 Et), 170.2, 171.0 (CONH, CONHOBn).V. Marcq, C. Mirand, H. Emonard, W. Hornebeck.
Heterocycles, 51, 1079 (1999)Диэтиловый эфир 2-(ацетиламино)-2-(индол-2-илметил)малоновойкислотыC02EtAcNHCH(CO2Et)2EtONa124'NHAcЙодметилат 2-диметиламинометилиндолаК охлажденному раствору 15 мл йодистого метила в 100 мл сухогобензола прибавляют при быстром перемешивании по каплям раствор 13.0 г(0.07 моль) 2-диметиламинометилиндола в 100 мл сухого бензола.
Послепрекращения прибавления, ледяную баню убирают и перемешиваниепродолжают ещё 4 ч. Белый мелкодисперсный Йодметилат отфильтровываюти тщательно промывают бензолом, получают 23 г (~ 100%) неочищенноговещества Аналитический образец готовят переосаждением йодметилата изминимального количества абсолютного спирта безводным эфиром.
Белыйзернистый порошок, т. пл. 154-155°С.Растворяют 1.08 г (0.05 моль) свеженарезанного натрия в 100 млабсолютного этанола в колбе, наполненной азотом, защищенной от влагивоздуха и снабженной газоподводящей трубкой. После растворения всегонатрия добавляют 15.85 г (0.07 моль) диэтилового эфира 2(ацетиламино)малоновой кислоты и перемешивают до тех пор, пока растворне станет прозрачным. В полученный раствор быстро добавляют 23 г (0.07моль) йодметилата 2-диметиламинометилиндола в 100 мл абсолютногоэтанола и кипятят 10 ч в медленном токе азота. Запах триметиламинапоявляется вскоре после начала кипения.
Даже после 10 ч запах ещёощущается. Этанольный раствор упаривают в вакууме до объёма ~ 150 мл,выливают в 300 мл воды и охлаждают несколько часов в холодильнике.Розововатый осадок отфильтровывают и сушат. Выход неочищенноговещества 14.8 г. Дополнительное количество (1 г) получаютконцентрированием фильтрата. Суммарный выход 15.8 г (74%), т.пл. 133135°С.H.R.Snyder, P.L.Cook, J. Am. Chern. Soc., 78, 969 (1956)Диэтиловый эфир 2-(ацетиламино)-2-[1-(индол-2-ил)этил]малоновойкислотыAcNHCH(CO2Et)2К перемешиваемой смеси 9.17 г (48.8 ммоль) М-[1-(индол-2-ил)этил]Н,М-диметиламина в 50 мл абсолютного спирта добавляют по "Каплям 6.3 г(48.8 ммоль) диметилсульфата при температуре ниже 35°С. Перемешиваютпри комнатной температуре 1 ч, добавляют к ледяному перемешиваемомураствору, приготовленному из 1.4 г (61 ммоль) натрия, 10.6 г (61 ммоль)диэтилацетамидомалоната в 100 мл абсолютного спирта.
Раствор оставляютна 3 дн при ~ 20°С. Растворитель удаляют в вакууме, получают аморфныйпорошок, выход 11.3 г (81%). Спектр ЯМР !Н (CD^OD), 6 м.д.: 0.93 и 1.16125(ЗН,т,соотн. 1:9), 1.43(ЗН,д.), 1.90 и 1.96 (ЗН, с, соот. 9:1), 3.56(1 Н, к.), 4.00и 4.16 (2Н, к, соот. 1:9), 4.87 и 4.89 (1Н, д, соотн. 1:9), 6.16 и 6.26 (1Н,., соотн.1:9), 6.83-7.60 (4Н,м.).H. Akimoto, K. Hiroshi, A.Kawai, H. Nomura, Bull. Chem. Soc. Jap., 58(1), 123(1985)Диэтиловый эфир 2-{[4-[(Е)- 1-бутенил-3-гидрокси-3-метил-]-1(триизопропилсилил)индол-3-ил]метил}-2-{ [(2,2,2трихлороэтокси)карбонил]амино}-малоновой кислотыМечГНSi(i-Pr),Si(i-Pr)3( )-4-[3-[(Диметиламино)метил !-!-( триизопропилсилил )-1Я-индол-4ил]-2-метил-3-бутен-2-ол и ^^диметил[4-[(1Е)-3-метил-1,3-бутадиенил]1-(триизопропилсилил)-1Н-индол-3-ил]метиламин.К перемешиваемому раствору 7.67 г (18.5 ммоль) 1-[3-[(диметиламино)метил]-1 -(триизопропилсилил)-1 Н-индол-4-ил]-3-метил-2-бутен-1 -ола в 74мл диоксана по каплям прибавляют 7.4 мл 85% НзРО4 при 16°С (температураводяной бани) в течение 5 мин, перемешивают еще 30 мин, затемреакционную смесь выливают в 300 мл воды и нейтрализуют твердымНаНСОз при интенсивном перемешивании, три раза экстагируют эфиром,объединенные вытяжки промывают водой и солевым раствором, сушатNa2SO4, и упаривают.
Остаток очищают хроматографически на ChromatorexNH-DM1020 силикагеле (Fuji Sihsia) в системе гексан - этил ацетат, 5:1,126получают 0.58 г (8%) Ы^-диметил[4-[(1Е)-3-метил-1,3-бутадиенил]-1-(триизопропилсилил)-1Н-индол-3-ил]метиламина. Т. пл. 89.5-91°С (из пентана).Дальнейшее элюирование смесью гексан - этил ацетат, 5:1-2:1, дает 6.60 г(86%) ( )-4-[3-[(диметиламино)метил]-1 -(триизопропилсилил)-1 //-индол-4ил]-2-метил-3-бутен-2-ола в виде бесцветного вязкого масла.Диэтиловыйэфир2-{[4-[(Е)1-бутенил-3-гидрокси-3-метил-]-1(триизопропилсилил)индол-3-ил)метил}-2-{[(2,2,2-трихлороэтокси)карбонил]амино}-малоновой кислоты.К перемешиваемому раствору 5.74 г (13.8 ммоль) (Е)-4-[3-[(диметиламино)метил ]-1-(триизопропилсилил)индол-4-ил]-2-метил-3-бутен-2-ола в 100 млбензола прибавляют 3.91 г (27.6 ммоль) йодистого метила, перемешивают 12ч при - 20°С, затем упаривают в вакууме.
Остаток сушат в вакууме,получают 7.63 г (99%) йодметилата в виде белого порошка, которыйиспользуют в последующей стадии без дополнительной отчисти.К перемешиваемой суспензии 5.57 г (10.0 ммоль)иодметилата и 3.86 г(11.0 ммоль) диэтилового эфира 2-[(2,2,2-трихлороэтокси)карбонил]аминомалоновой кислоты, в 50 мл ТГФ добавляют 15 мл (15 ммоль) 1 моль/л раствора тетрабутиламмонийфторида (TBAF) в ТГФ. Через 30 мин ТГФупаривают в вакууме, остаток обрабатывают эфиром и водой. Органическийслой 4 раза промывают водой и солевым раствором, сушат Na2SO4, иупаривают. Остаток очищают флэш-хроматографией на силикагеле в системегексан - этилацетат, 2:1, получают 5.27 г (93%) диэтилового эфира 2-{[4-[( )3-гидрокси-3-метил-1-бутенил]-1-(триизопропилсилил)индол-3-ил]метил}-2{[(2,2,2-трихлороэтокси)-карбонил]-амино) малоновой кислоты, т. пл. 121123°С (из смеси эфир - пентан).M.Iwao, F.Ishibashi, Tetrahedron, 51 (1997)Диметиловыйэфир2-{1-амино-2-[4-(2-бутенил-1-гидрокси-3-метил)индол-3-ил]этил} малоновой кислоты.MeOJH2NCH(CO,Me),К смеси 300 мг (1.16 ммоль) диметилового эфира аминомалоновой кислотыи 300 мг (1.16 ммоль) 1-{3-[(диметиламино)метил]-1Н-индол-4-ил}-2-бутен-3метил-1-ола в 2 мл ацетонитрила прибавляют одной порцией раствор 0.55 ммоль95% раствора Ви3Р в 1 мл ацетонитрила, нагревют 4 ч при слабом кипении,127охлажденный раствор выливают в 8 мл воды и экстрагируют гексаном,, водныйслой экстрагируют хлористым метиленом ( 4 x 5 мл).
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
