Б.Б. Семёнов, М.А. Юровская - Препаративная химия граминов (1132421), страница 12
Текст из файла (страница 12)
155-156°С (бесцветные призмы из смеси СН2С12 МеОН).Спектр ЯМР 1Н (C5D5N), 6, м.д., У, Гц: 3.14-3.53 (4Н, А2В2 система), 4.41 (2Н, д,У = 1.2, 6.47 (1Н, с), 7.06 (1Н, д.д, /=8.0 и 7.0), 7.33 (Т, д.д, У=8.0 и 1.5 ), 7.40(1Н, т, J=L2 ), 7.71 (1Н, д.д, J=7.0 и 1.5). Масс-спектр, т/г (I отн., %) : 260(М*).Вычислено, %: С 59.99; H 4.65; N 10.77. Ci3H12N2S2.Найдено, %: С 59,68; H 4.64; N 10.76.M.Somei, K.Kizu, M.Kunimoto, F.Yamada. Chem.Pharm.BulL, 33, 3696 (1985)З-Бензил-1-метилиндолMeMeMe C6H5MgBr"NMe'Реактив Гриньяра готовят из 0.1 моль бромбензола в эфире.Прибавляют 80 мл бутилового эфира, диэтиловый эфир отгоняют,образовавшийся раствор перемешивают 65 ч в токе азота с 13.2 г (0.04 моль)йодметилата 1-метилграмина при ~ 100°С.
При охлаждении полученнуюсмесь выливают в 100 мл 1 н. соляной кислоты, извлекают эфиром, экстрактпромывают 1 н. соляной кислотой, водой, водной щелочью, воднымраствором тиосульфата натрия, опять водой, сушат сульфатом натрия иперегоняют.ПОВыход 6.5 г (72%), т.кип. 134-137°/ 0.1 мм. рт. ст., т.пл. 60.5-61°С (изпетролейного эфира), т.пл. пикрата 120-121° (из спирта).Этим способом получают:Из иодметилата грамина 3-бензилнндол, выход 31%.Из иодметилата 1-метилграмина и метилмагниййодида 1-метил-Зэтилиндол, выход 43%, т.кип. 98-97° С/ 6 мм.
рт. ст., пикрат, т.пл. 96 - 97°С.H.R.Snyder, E.I.Eliel, R.B.Carnahan, J. Am. Chem. Soc., 73, 970 (1951)Алкилирование нитросоединений грамином(Общая 'методика)CH3(CH2)2N02NaOHРаствор 10 г (0.06 моль) грамина в 50 мл перегнанного 1-нитропропанакипятят с 2.6 г твердого едкого натра (предварительно через системупропускают азот).
Начинается обильное выделение диметиламина.Кипячение продолжают 6-8 ч до прекращения выделения диметиламина,после чего раствор охлаждают и подкисляют 50 мЛ 10% водной уксуснойкислоты, разбавляют 200 мл эфира, промывают водой (4 х 75 мл),перемешивают с норитом и фильтруют. Растворители отгоняют прикомнатной температуре, получают вязкое коричневое масло. Веществоперегоняют, т.кип. 157°С /0,2 мм.рт.ст. Выход 82-95%, т.
пл. 90-91°С.По описанной методике получают из соответствующих нитроалканов:Из 2-нитропропана - 3-(2-метил-2-нитропропил)индол, выход 80-85%, т.кип. 153-155°С / 0.05 мм. рт. ст., т. пл. 66.5-68°С;Из нитроэтана - 3-(2-нитропропил)индол, выход 20%, т. кип. 178-180°С/ 0.5 мм.рт.ст., т.пл. пикрата 171-172°С;Из нитрометана - 3-[3-(индол-3-ил)-2-нитропропил]индол, выход 20%,т.пл.
206°С;Из этилового эфира нитроуксусной кислоты - этиловый эфир 3-(индол3-ил)-2-(индол-3-илметил)-2-нитропропановой кислоты, выход 80%, т.пл.142,5-143°С.H.R. Snyder, S.Katz, J. Am. Chem. Soc, 69, 3140 (1947)3-(2-Нитроэтил)индолА. Приливают 6.1 г (0.10 моль) нитрометана к 100 мл 1.94 моль/лраствора магнийметилкарбоната (метилат магния, насыщенный двуокисьюуглерода) при температуре 50°С и смесь перемешивают при этойтемпературе 1 ч, пропуская через нее медленный ток азота. Вводят 2.0 г (6.3ммоль) йодметилата грамина и перемешивают 20 ч при 50°С в атмосфереазота, затем раствор выливают на 200 мл водного ацетатного буфера (pH 5) иперемешивают 2 ч при 20°С до завершения декарбоксилирования, после чегоизвлекают эфиром, экстракт сушат сульфатом магния и упаривают.Оставшееся масло растворяют в метаноле и обрабатывают углем, затемразбавляют водой до начала выделения хлопьевидного осадка.
Выход 1.18 гр.(98.5 %), т. пл. 52-55°С.H.L.Finkbeiner, M.Stiles, J.Am.Chem.Soc., 85, 616 (1963)В.Перемешиваемый раствор 75.9 г (3.3 моль) натрия в 2 л сухогоэтанола обрабатывают 743 г (9.9 моль) нитроэтана, а затем 522 г (3моль) грамина. Температуру смеси поддерживают 30-35°С, слегкаохлаждая когда это необходимо, пока прибавляют в течение 45 минраствор 564 мл (6 моль) диметил- сульфата в 500 мл сухого этанола,перемешивают ещё 30 мин, образующийсяпрозрачный почтинейтральный раствор выливают в избыток воды и несколько разэкстрагируют эфиром. Экстракт промывают 2 н.
уксусной кислотой,водой, раствором аммиака, водой, сушат и упаривают. Остатокперегоняют в вакууме, получают 460 г (75% ) 3-(2-нитропропил) индола ввиде жёлтого сиропа, т. кип. 142-144°С/ 10 мм. рт. ст. Пикрат, т. пл.87-89°С (из смеси бензол - легкий петролейный эфир).Найдено, %: С 47.4% ; H 3.9% ; N 16.2% . С, 5 Н , 7 N 5 0 8 .Вычислено, %: С 47.1%; H 3.5% ;N 16.2%.В . H e a t h - B r o w n , P . G .
P h i l p o t t , J.Chem.Soc., 7165 (1965)1123-(2-Нитрогексил)индолCH3(CH2)4NO,HMeСмесь 3.98 г (0.02 моль) грамина, 0.92 г (0.02 моль) едкого натра и 20 г(0.17 моль) 1-нитропентана в колбе, снабженной мешалкой Гершберга,нагревают 7 ч в атмосфере азота при 110-130°С. Реакционную смесьохлаждают льдом и при перемешивании добавляют 25 мл 10% уксуснойкислоты, извлекают эфиром, экстракт промывают водой и сушат сульфатомнатрия. Растворители отгоняют в вакууме при давлении 5 мм.рт.
ст.,хроматографируют на оксиде алюминия. Выход 4.0 г (72%), т. пл. 50.5-51.5°С(из петролейного эфира).А.А.Семенов, И.В.Терентьева, Изв. АН СССР, Сер. Хим., 9, 84 (1963)3-(2-Метил-2-нитропропил)индолРаствор 31.6 г (1.4 моль) натрия в 1870 мл сухого этанолаобрабатывают 122.4 г (1.4 моль) 2-нитропропана, затем прибавляют 217.5 г(1.25 моль) грамина, прибавляют раствор 236 мл диметилсульфата в 236 млэтанола и перемешивалют 0.5-1 ч, упаривают в вакууме и обрабатываютводой и эфиром. Эфирный слой промывают 2 н уксусной кислотой, водой,водным раствором аммиака, водой, затем сушат, упаривают, остатокперекристаллизовывают из смеси бензол - легкий петролейный эфир.Получают 225 г (83%) 3-(2-метил-2-нитропропил)индола, т. пл.
74-75°С.Найдено, %: N, 13.0. С12Н14^О2. Вычислено, %: N, 12.85.В. Heath-Brown, Р. G. Philpott. J. Chem. Soc.t 7165 (1965)Этиловый эфир 3-(индол-3-ил)-2-нитропропионовой кислотыCO.EtO,N-113А. К суспензии 10 ммоль грамина в 25 мл абсолютного толуола,содержащей эквимолярное количество триэтиламина, при перемешивании втоке инертного газа прибавляют 10 ммоль нитроуксусного эфира.
Через 45мин добавляют еще 75 мл толуола и нагревают смесь при 95-105°С сэнергичным перемешиванием в токе инертного газа до прекращениявыделения амина (10-12 ч), промывают 5% соляной кислотой, затем водой донейтральной реакции. Толуольный раствор сушат сульфатом магния иупаривают. Маслообразный остаток очищают переосаждением изхлороформа гексаном, либо пропусканием сухого газообразного аммиакачерез его толуольный или эфирный раствор до прекращения выделенияосадка. Полученную аммонийную соль отфильтровывают и промываюттолуолом или эфиром, затем в присутствии толуола или эфира ееобрабатывают соляной кислотой.
Органический слой отделяют, промываютводой, сушат сульфатом магния и упаривают. Остаток кристаллизуют изсмеси хлороформа и петролейного эфира. Выход 90%, т. пл. 61-62°С.По приведенной методике, исходя из соответствующих оснований Манниха,получают следующие соединения:Метиловый эфир 3-(индол-3-ил)-2-нитропропионовой кислоты. Выход81%,т. пл. 60-61 °С;Этиловый эфир 3-(индол-3-ил)-2-нитробутановой кислоты.
Выход 80%, т.пл. 112-114°С;Этиловый эфир 3-(индол-3-ил)-2-нитрофенилпропионовой кислоты.Выход 86%, т. пл. 78-83°С;Метиловый эфир 3-(индол-3-ил)-2-нитро-3-фенилпропионовой кислоты.Выход 80%, т. пл. 146-147°С.Ю.В.Ерофеев, В.С.Вележева, Н.Н.Суворов, ХГС, 780 (1978)В. В раствор 8.66 г (0.05 моль) и грамина 13.3 г (0.10 моль) этиловогоэфира нитроуксусной кислоты в 50 мл сухого ксилола при интенсивномперемешивании пропускают слабый ток азота, нагревают до 90-100°С иподдерживают эту температуру 5 ч.
В течение этого времени примернополовину рассчитанного количества диметиламина собирают в кислотнойловушке, через которую пропускают отходящий газовый поток. Растворфильтруют горячим, ксилол упаривают в вакууме. Смолистый остатокрастворяют в хлороформе и экстрагируют 10% соляной кислотой (2 х 50 мл),затем промывают водой до нейтральной реакции. Хлороформный растворч сушат безводным сульфатом магния и хлороформ упаривают при 20-30 ммрт.ст..
Избыток этилнитроацетата удаляют отгонкой при 1 мм рт.ст..Оставшееся масло растворяют в хлороформе и экстрагируют 5%растворомгидроксида натрия до тех пор, пока количество масла, выделяющегося приподкислении тестовой порции экстракта, станет незначительным.Объединенные экстракты осторожно подкисляют 10% соляной кислотой,поддерживая температуру ниже 20°С, и экстрагируют хлороформом.
Масло,оставшееся после высушивания и удаления хлороформа, легко114кристаллизуется. Выход11.8 г (90%). Аналитический образецперекристаллизовывают четыре раза из смеси бензол - петролейный эфир,т.пл 62.0-62.8°С.Вычислено С, 59.54; 11,5.38; N, 10.68. С^Ни^О^Найдено: С, 59.65, 59.62; Н, 5.46, 5.24; N, 10.83.D. Lyttle. J. Am. Chem. Soc., 69, 2118 (1947)Этиловый эфир 3-[5-(бензилокси)индол-3-ил)-2-метил-2нитропропионовой кислотыА.
Смесь 9.76 г (0.0348 моль) 5-бензилоксиграмина, 5.13 г (0.0348моль) этилового эфира а-нитропропионовой кислоты в 58 мл безводноготолуола кипятят при перемешивании3.5 ч в быстром токе азота.Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и добавляют 100мл хлороформа. Затем ледяную смесь промывают 10% соляной кислотой (2х 30 мл), 30 мл воды, 5% раствором гидроксида калия (2 х 30 мл), 30 млводы и насыщенным солевым раствором, сушат сульфатом натрия иупаривают досуха. Выход коричневого масла 12.8 г (97%).В. Смесь 66 г (0.236 моль) 5-бензилоксиграмина, 34.7 г (0.236 моль)этилового эфира а-нитропропионовой кислоты в 235 мл сухого ксилолакипятят 10 ч при перемешивании в сильном токе азота (для удаленияобразующегося диметиламина). Раствор охлаждают, промывают 2 н солянойкислотой, 2 н гидроксидом натрия и водой, сушат сульфатом магния,обесцвечивают 10 г Magnesol, фильтруют, фильтрат концентрируют ввакууме. Получают 78.3 г (90%) красно-оранжевого масла, раствор 15 гкоторого в бензоле хроматографируют на 1 кг флоризила.
Масло поместилив колонку в виде бензольного раствора и хромотографировали,последовательно элюируя 2 л 5% раствора ацетона в петролейном эфире (т.кип. 60-71°С), 2 л 7.5% раствоа ацетона в петролейном эфире (т. кип. 6071°С) и 10% раствора ацетона в петролейном эфире (т. кип. 60-71°С) ( 5 x 3л). Первые 12 л элюента дают при концентрировании 12.5 г прозрачногосветло-жёлтого масла.R.V.Heinzelman,/.<9rg.C/z<?m., 25, 1548 (1960)115Реакции грамина с С-нуклеофилами(Общая методика)К перемешиваемому раствору 0.5 ммоль грамина С-нуклеофила в 7 млацетонитрила добавляют за один раз раствор ВизР (0.3 - 0.4 мол.
экв. кграмину) в 3 мл ацетонитрила. Смесь кипятят 4 ч при перемешивании ватмосфере аргона, растворитель упаривают в вакууме, остаток подкисляют0.5 н. НС1 и экстрагируют смесью СН2С12 - МеОН, 95:5. Экстрактпромывают насыщенным водным раствором NaCl, сушат Na2SO4 иупаривают, получают масло, которое очищают препаративной ТСХ сподходящим растворителем (проявление в УФ свете).По этой методике получают:Диэтиловыйэфир2-(ацетиламино)-2-(индол-3-илметил)малоновойкислоты - из 91 мг (0.52 ммоль) грамина, 123.5 мг (0.57 ммоль) диэтилацетамидомалоната и 42 мг (0.20 ммоль) Ви3Р. Контроль ТСХ в системеСН 2 СЬ- МеОН, 96.
Выход 180.0 мг (99%), т. пл. 158-159°С (бесцветныепризмы из бензола).Диэтиловый эфир 2-(индол-3-илметил)-2-метилмалоновой кислоты - из87.4 мг (0.50 ммоль) грамина, 79.2 мг (0.54 ммоль) диэтилового эфира 2метилмалоновой кислоты и 31.0 мг (0.15 ммоль) Ви3Р. Контроль ТСХ всистеме гексан - эфир, 1:1. Выход 125.5 мг, (90%).
Бесцветное масло. СпектрЯМР 'Н (CDC13, 80 МГц), 5, м.д., У, Гц: 1.18 (6Н, т, 7=7.0, СН2СНз), Ь58 (ЗН, с,СН3) , 3.37 (2Н, с, СН2), 4.08 (4Н, к, .7=7.0, СН2СН3), 6.80 (1Н, д, /=2.0), 6.877.30 (ЗН, м), 7.30-7.63 (1Н, м), 8.20 (1Н, уш.с, NH).Вычислено, %: С, 67.31; Н, 6.98; N, 4.62. C 17 H 2i NO 4 .Найдено, %: С, 67.00; Н, 6.98; N, 4.88.3-(2-Метил-2-нитропропил)индол - из 87.3 мг (0.50 ммоль) грамина, 33.7мг (0.38 ммоль) 2-нитропропана и 28.6 мг (0.14 ммоль) Ви3Р.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
