Б.Б. Семёнов, М.А. Юровская - Препаративная химия граминов (1132421), страница 10
Текст из файла (страница 10)
Масло итвердое вещество экстрагируют из охлажденной смеси эфиром (2 х 50 мл).Эфирный экстракт промывают три раза водой, сушат сульфатом натрия,98упаривают, а остаток перегоняют в вакууме. Небольшая фракция (~ 0.6 г),т.кип. 96-122°С/ 0.15 мм.рт.ст, закристаллизовывается в приёмнике, т.пл.70-71°С (три перекристаллизации из петролейного эфира, с т. кип.
30-60°С).Основная фракция, выход 5.2-5.4 г (60-64%), т. кип. 123-131°С/ 0.15мм.рт.ст., закристаллизовывается при стоянии в холодильнике, т.пл. 58-59°Спосле экстракции петролейным эфиром и последующими двумяперекристаллизациями из смеси эфир - петролейный эфир (т. кип. 30-60°С).H. Snyder, E. EHel. У.
Am. Chem. Soc., 70, 1703 (1948)4-Метоксииндол-З-илацетонитрилOMeMe-NРаствор 2.5 г (17 ммоль) 4-метоксииндола в 10 мл диоксана по каплямпри перемешивании прибавляют к ледянному раствору 0.8 мл (9 ммоль) 36%водного раствора формальдегида и 2.2 мл (12 ммоль) 25% водного растворадиметиламина в 10 мл уксусной кислоты и 10 мл диоксана. Растворперемешивают 18 ч, разбавляют 25 мл воды и фильтруют через смесьцеолита и активированного угля (1:1).
Фильтрат подщелачивают воднымраствором гидроксида натрия и охлаждают во льду, осадок граминаотфильтровывают и сушат в вакууме, выход пластинок 2.0 г (63%), т. пл.142-143°С (из смеси дихлорметан - легкий петролейного эфир). Смесь 5.2 г(25 ммоль) 4-метоксиграмина и 50 мл йодистого метила перемешивают 18 ч,упаривают, остаток перемешивают 2 ч при 80° с раствором 5 г (102 ммоль)цианида натрия в 50 мл воды. Смесь охлаждают, экстрагируют хлороформом.Из экстракта выделяют 3.75 г (75%) пластинок 2-(4-метоксииндол-3ил)ацетонитрила, т. пл. 138-139°С.D. Arbain, M. V.
Sargent. Aust. J. Chem., 40, 1527 (1987)6-Метоксиинд ол ил-3-ацетонитрил.NaCNMeOMeO99А. К раствору 1.63 г (8 ммоль) 6-метоксиграмина в 8 мл абсолютногоспирта при 0-5°С и перемешивании добавляют 2.05 г (12 ммоль) метиловогоэфира бензолсульфокислоты в 7 мл абсолютного спирта, перемешивают 1.52 ч при 10-14°С, приливают раствор 1.9 г (39 ммоль) цианистого натрия в 3мл воды и кипятят 1.5 ч, охлаждают до 5° С и выливают в 150 мл ледянойводы. Полученные кристаллы отфильтровывают.
Выход 1.26 г (85 %), т.пл.113-114°С (из бензола и водного спирта).Н.Н.Суворов, М.В.Федотова, О.Б.Огарева, Е.Г. Балашева, ЖОХ, 80, 3118(i960)В. Раствор 28.2 г (81.4 ммоль) йодметилата 6-метоксиграмина, 8.09 г(163 ммоль) цианида натрия и 600 мл 95% этанола кипятят в атмосфере азотадо прекращения выделения триметиламина (приблизительно 1 сут).Охлажденный раствор концентрируют и хроматографируют в системеСН 2 СЬ - гексан, 2*1, получают 12.58 г (83%) 2-(6-метокси-индол-3ил)ацетонитрила, т. пл. 105°С (из абсолютного этанола).
Спектр ЯМР 1Н , 5,м.д., У, Гц: 3.80 (2Н, с), 3.85 (ЗН, с, ОСН3), 6.83 (1Н, д, J = 2.1), 6.88 (1Н, с),7.11 (1Н, д, / = 8.6), 7.45 (1Н, д.д, J = 2.0 и 8.5), 8.1 (1Н, уш.с).Вычислено, %: С 70.95; H 5.41. CnH10N2O. Найдено, %: С 70.31; H 5.37.K.J.Drost, R.JJones, M.P.Cava. J.Org.Chem., 54, 5985 (1989)4-Нитроиндолил-З-ацетонитрилРаствор 500 мг (2,28 ммоль) 4-нитрограмина и 0.03 мл уксуснойкислоты в 10 мл абсолютного ТГФ медленно приливают при 20°С ватмосфере азота к перемешиваемому раствору 1.07 мл (1.4 г, 10 ммоль)диметилсульфата и 0.03 мл уксусной кислоты в 5 мл абсолютного ТГФ.Через 3 ч осадок отделяют декантацией, промывают эфиром и обрабатываютметанолом. Выход 264 мг (34%), т. разложения 160° С (из смеси метанолэфир).К смеси 4.58 г (13,3 ммол) метосульфата 4-нитрограмина, 140 млбуферного раствора (3 г уксусной кислоты, 4.1 г ацетата натрия, 500 млводы) и 300 мл эфира прибавляют 4.58 г (93 ммоль) цианистого натрия.Колбу закрывают и содержимое перемешивают 25 ч при 20°.
Экстрагируютсмесью этилацетат - эфир, экстракт промывают насыщенным раствором100хлористого натрия, сушат сульфатом натрия и упаривают в вакууме. Остатоккристаллизуютизэтилацетатаиполучают1.73(65%)4-нитроиндолилацетонитрила, т. пл, 196-199°С .J.B.Hester, J.Org. Chern., 29, 1158 (1964)5-Нитроиндолил -3- ацетонитрилO,NК раствору 200 г (0.91 моль) 5-нитрограмина в 4 л метанолаприбавляют 92 г (1.88 моль) цианистого натрия в 200 мл воды, затеммедленно вводят при перемешивании 146 мл йодистого метила, не допускаяповышения температуры выше 40°С.
Смесь перемешивают 12 ч при 20°С ,упаривают в вакууме. Остаток перемешивают с 2 л воды, кристаллическийосадок отфильтровывают, промывают водой и дважды кристаллизуют изспирта. Выход 108 г (59%) т.пл. 174-176°С.L De Graw., L.Goodman, J. Org. Chem., 27, 1728 (1962)6-Нитроиндолил-З-ацетонитрилК раствору 8.5 г (0.04 моль) 6-нитрограмина в 300 мл абсолютногоэтилового спирта приливают 12 мл (избыток) йодистого метила в охлаждают.Выпавший осадок йодметилата 6-нитрограмина промывают холоднымабсолютным спиртом в сушат на воздухе. Выход 12.7 г (95 %), т.пл.
203205°С. При хранении вещество разлагается.К смеси 10 г (0.03 моль) йодметилата 6-нитрограмина и 300 мл амиловогоспирта приливают 300 мл буферного раствора (6 г уксусной кислоты и 8.2 гацетата натрия на 1 л) и 10 г (0.2 моль) цианистого натрия и, интенсивноперемешивая, нагревают 2 ч при 75°С. Органический слой отделяют,промывают водой и перегоняют с паром для удаления спирта. Теплую воду101из перегонной колбы фильтруют и при охлаждении получают светло-желтыйосадок.
Экстракцию горячей водой повторяют еще несколько раз. Общийвыход 3.45 г (62%), т.пл. 153-154°С.R.K. Browm, R.A. Garrison, У. Am. Chem. Soc., 77, 3839 (1955)5- и 6-Нитроиндолил-З-ацетонитрил.NaCNК охлаждаемому 3-(диэтиламино)метилнитроиндола в растворе 50 млабсолютного спирта приливают 4 мл (2.3 г, 0.01 моль) йодистого метила иоставляют в холодильнике на 24 ч. Выделившийся йодметилат отделяют,промывают холодным спиртом и сушат.К смеси 2 г (5 ммоль) йодметилата, 60 мл амилового спирта и 60 млацетатного буферного раствора, содержащего 6 г уксусной кислоты и 8.2 гацетата натрия на 1 л, прибавляют 2 г (40 ммоль) цианистого натрия ивыдерживают 2 ч при 70°С, изредка встряхивая.
Спирт удаляют перегонкой спаром, остаток охлаждают и ставят на кристаллизацию. Выделившийсянитрил отфильтровывают, промывают несколькими порциями воды, сушат икристаллизуют из метанола.По описанной методике получают:5-Нитроиндолил-З-ацетонитрил, выход 67%, т. пл. 180-181°С.6-Нитроиндолил-З-ацетонитрил, выход 65%, т. пл. 154-155°С.7-Метил-6-нитроиндолил-3-ацетонитрил, выход 68%, т.пл.232-233°С.5-Метил-7-нитроиндолил-3-ацетонитрил, выход 70%, т.пл.216-217°С.5-Метокси-7-нитроиндолил-3-ацетонитрил, выход 69%, т.пл.189°С.S.P Hiremath., S.Siddappa, JMed.Chem., 8, 142 (1965)5-Бензилоксииндолил-3-ацетонитрил-1-С14.>//MeMe—NNaCNРастворяют 0.4 г (8.1 ммоль) цианистого натрия-С14 (17 тС) в 18 млводы и добавляют 2.68 г 5-бензилоксиграмина, растворенного в 24 мл воды.102Повышают температуру до 70-75°С и через 2.5 ч охлаждают до комнатнойтемпературы и выдерживают еще 4 ч, экстрагируют эфиром (3 х 80 мл).Эфирные вытяжки сушат безводным сульфатом натрия.
Эфир упаривают,остатокрастворяютвбензоле.Бензольныйраствор5бензилоксиацетонитрила-1-С14 очищают пропусканием через колонку сокисью алюминия. Бензол упаривают, остаток (1.55 г)представляет собойбесцветное масло, которое при длительном стоянии (14 дн)закристаллизовывается. Выход 73% (считая на цианистый натрий-С14).H.A. Коган, И.М. Нурова, И.Х. Фельдман, ЖПХ, 44(8), 1919 (1971)7-Бензилоксииндол-З-ацетамидOCH,PhOCHjPhOCH,PhOCH,PhРаствор 2 г (7 ммоль) 7-бензилоксиграмина и 1.7 г (42.5 ммоль)цианида натрия в 28 мл этанола и 7 мл воды нагревают 84 ч. Прозрачныйраствор концентрируют в вакууме, что приводит к кристаллизации белоготвердого вещества.
Смесь охлаждают, осадок промывают водой, сушат,получают 1.17 г бесцветного твердого вещества с т. пл. 172-175°С.Двукратная перекристаллизация из бензола с небольшим количествомэтанола дает0.8 г (40%) амида,т. пл. 186-187.5°С. Еще однаперекристаллизации из того же растворителя повышает т. пл. до 187.5188°С.Вычислено, %: С 72.84; H 5.75; N 9.99. C17H16N2O2.Найдено, %: С 73.11; H 5.84; N 9.70.7-Бензилоксииндол-З-ацетонитрил.Промывные растворы от неочищенного амида смешивают со щелочнымфильтратом, выпадает осадок.
Прибавляют воду для полного осаждения,осадок промывают водой, сушат, получают 0.46 г нитрила, т. пл. 115-145°С.В отличие от амида он лучше растворяется в чистом бензоле.Концентриревание бензольного раствора до маленького объема и удалениефильтрованием следов амида приводит к медленной кристаллизациинеочищенного нитрила, суммарный выход нитрила 0.45 г (24%). Попыткаочистить образец кристаллизацией или возгонкой при 120°С в глубокомвакууме не была успешной, но фильтрование бензольного раствора черезоксид алюминия с последующей промывкой тем же растворителем даетлегко кристаллизующееся бесцветное вещество с т.
пл. 117-118°С.7-Бензилоксииндол-З-уксусная кислота.Фильтрат от неочищенного нитрила подкисляют, промывают водой, сушат,получают 0.54 г (27%) бесцветного твердого вещества (микроскопические103листочки), т. пл. 163-165°С. Образец перекристалл изовываю т изразбавленного этанола (сверкающие листочки), т. пл. 164.5-165°С.Вычислено, %: С 72.58; H 5.37; N 4.98. C 17 HnNCh Найдено, %: С 72.88; H5.66; N5.19.A.Ek, B.Witkop.
JAm.Chem.Soc., 76, 5579 (1954)2-[5,6-Бис(бензилокси)-4-метилиндол-3-ил]ацетонитрил, 2-[5,6бис(бензилокси)-7-метил-индол-3-ил]ацетонитрил, 2-[5,6бис(бензилокси)-4,7-диметил-1Я-индол-3-ил)ацетонитрилMePhК перемешиваемому раствору 10 г (70 ммоль) СН31 в 10 мл ЕЮН,защищенному от влаги, при 0-5°С, по каплям прибавляют раствор в 10 млEtOAc l ммоль соответствующего неочищенного грамина. Смесь помещаютв холодильник на 1 сут, затем упаривают досуха при 25°С в вакууме.Смолистый остаток обрабатывают смесью этилацетат - гексан, 9:1 иохлаждают несколько часов.
Осадок отфильтровывают и сушат в вакууме.Неочищенные йодметилаты используют без дальнейшей отчистки.К раствору или суспензии 1 ммоль неочищенного йодметилата граминав 10 мл ДМФА при 75°С и перемешивании добавляют раствор 520 мг (8ммоль) KCN, перемешивание продолжают еще 1 ч при 75 °С, смесьохлаждают до 25°С и разбавляют 100 мл воды, выдерживают! ч при 0°С иосадок(или смолу) отфильтровывают (или декантируют). Осадокрастворяют в СН2С12, раствор промывают водой и солевым раствором, сушатNa2SO4, упаривают в вакууме досуха. Хроматографирование остатка наколонке с 20 г силикагеля в системе СН2С12- гексан, 9:1, дает почти чистыетвердые вещества, которые перекристаллизовывают из смеси бензол циклогексан.По этой методике полученыНа основе 5,6-бис(бензилокси)-3-диметиламинометил-4-метилиндола 2-[5,6бис(бензилокси)-4-метилиндол-3-ил|ацетонитрил, выход 290 мг (38%);т.пл.
179 °С; Спектр ЯМР !Н (CDC13), 6 м.д., У, Гц: 2.43 (ЗН, с, Me) 3.95 (2Н,с, CH2CN), 4.95 (2Н, с, ОСН2), 5 10 (2Н, с, ОСН2), 6.77 (1Н, с, 7-Н), 7.07 (1Н,д, У, 2 - 2, 2-Н), 7.38 (ЮН, с, Ph), 7.98 (1Н, уш.с, NH).На основе 5,6-бис(бензилокси)-3-диметиламинометил-7-метилиндола - 2[5,6-бис(бензилокси)-7-метилиндол-3-ил]ацетонитрил, выход 367 мг104(48%); т.пл. 163 °С; Спектр ЯМР 'H (CDC13), б м.д., У, Гц: 2.23 (ЗН, с, Me),3.72 (2Н, с, CH2CN), 4.97 (2Н, с, ОСН2), 5.12 (2Н, с, ОСН2), 6.97 (2Н, уш.с, 2и 4-Н), 7.13-7.50 (ЮН, м, Ph), 8.18 (1Н, уш.с, NH).На основе 5,6-бис(бензилокси)-4,7-диметил-3-димтиламинометилиндола - 2-[5,6-бис(бензилокси)-4,7-диметилиндол-3-ил]ацетонитрил, выход 324 мг(41%), т.пл.
181-182 °С; Спектр ЯМР ] Н (CDC13), 6 м.д., У, Гц: 2.27 (ЗН, с,Me), 2.56 (ЗН, с, Me), 3.94 (2Н, с, CH2CN), 4.93 (2Н, с, ОСН2), 4.99 (2Н, с,ОСН2), 7.11 (1Н, д, У |2 = 3, 2-Н), 7.34 (ЮН, с, Ph), 7.90 (1Н, уш.с, NH).А. К. Sinhababu, A. K. Ghosh, R. T. Borchardt. J. Med. Chem., 28, 1273 (1985)2-[5,7-Бис(бензилокси)-4-метилиндол-3-ил]ацетонитрил, 2-[5,7бис(бензилокси)-6-метил-индол-3-ил]ацетонитрил, 2-[5,7бис(бензилокси)-4,6-метилиндол-3-ил]ацетонитрил(Общая методика)К перемешиваемому раствору или суспензии 1 ммоль йодметилатаграмина в 5-7 мл ДМФА при 75°С быстро добавляют раствор 260 мг (4ммоль) KCN в 3 мл воды, нагревают 1 ч при 75°С и перемешивании,охлаждают до 25°С и разбавляют 70 мл воды. Смесь выдерживают 1 ч при0°С, осадок (или смолу) отфильтровывают (или декантируют).
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
