Б.Б. Семёнов, М.А. Юровская - Препаративная химия граминов (1132421), страница 9
Текст из файла (страница 9)
Выход 2,16г (82%), т. пл. 169-170°С (изметанола).Спектр ЯМР 'Н (CDC1 3 ), б, м.д., У, Гц: 2,46 (ЗН, с, СН 3 ), 3,73 (ЗН, с, NCH 3 ),7,13 (1Н, д, У76=10, 7-Н), 7,37 (5Н, м, Ph), 7,95 (1Н, к, У67=10, У46=2,5, 6-Н),8,37 (1Н,д,/46=2,5, 4-Н).2-(Бромметил)-1-метил-5-нитро-3-фенилйндол.К суспензии 13,3 г (0,05 моль) 1,2-диметил-5-нитро-3-фенилиндола в 150 млсухого дихлорэтана при перемешивании и освещении лампой 150 Вт втечение 1 ч прибавляют по каплям 2,6 мл (0,05 моль) брома в 15 млдихлорэтана, перемешивают 1 ч при 20°С, осадок отфильтровывают и сушат.Выход 16,3 г (95%), т.
пл. 211-213°С (из бензола).2-(Диметиламино)метил-1-метил-5-нитро-3-фенилиндол.Раствор 0,9 г (0,02 моль) диметиламина и 3,45 г (0,01 моль) 2-(бромметил)-1метил-5-нитро-З-фенилиндола в 60 мл бензола оставляют на ночь при 20 °С.Осадокгидробромидадиметиламинаотфильтровывают,фильтратупаривают в вакууме. К остатку добавляют 20 мл водного этилового спирта(1:1), образовавшиеся кристаллы отфильтровывают, промывают водой,сушат. Выход 2,03 г (66%), т. пл. 127-128°С (из спирта).А.Н. Гринев, Е.С. Кришевский, О.Б. Романова, Т.Я.Филипенко,А.И.Полежаева, Хим-Фарм. Журн.у 17(9), 1066 (1983)922-(Диметиламино)метилиндолС1СН,С0С1MeNa / ж.
NH3HN(CH3)2N,Смесь 18.4 г (0.1 моль) хлорацето-о-толуидида, полученного реакциейо-толуидина с хлорацетилхлоридом, и 10 г (0.22 моль) диметиламина в 100мл метанола выдерживают в автоклаве 3 ч при 60-70°С. По охлажденииметанол отгоняют, остаток выливают в 50 мл воды и сильно подщелачивают40% едким натром. Выделившееся масло извлекают эфиром, экстракт сушат,растворитель полностью отгоняют.
Перегонкой получают14 гдиметиламиноацето-о-толуидида, т. кип. 135-138°С / 4 мм. рт. ст., т.пл.пикрата 165-166°С (из метанола).В 19 мл жидкого аммиака растворяют 4.6 г натрия в присутствииследов хлорного железа (катализатора), а после исчезновения синей окраскик полученному раствору амида натрия прибавляют 16 г (0.08 моль)толуидида. Затем при перемешивании и пропускании тока сухого азотааммиак упаривают, колбу погружают в сплав Вуда при 150°С, в течении 22мин нагревают до 310°С. После этого реакционную смесь охлаждают и ватмосфере азота осторожно вводят 50 мл спирта, затем 150 мл воды.
Смесьперегоняют для удаления небольшого количества о-толуидида. Поохлаждении остаток извлекают 80 мл эфира, экстракт промывают водой,разбавленным раствором соляной кислоты, подщелачивают избытком соды,выделившееся масло извлекают эфиром. Экстракт сушат, упаривают иполучают 9.3 г 2-диметиламинометилиндола. Т.кип. 143-145°С при 6мм.рт.ст., т. пл. пикрата 182-184°С (из спирта).По описанной методике получают:2-(Диэтиламино)метилиндол (т. пл. пикрата 198°С).2-(Пиролидиламино)метилиндол (т. пл.
пикрата 195°С).2-(Пиперидиламино)метилиндол (т. пл. пикрата 176°С).2-(Морфолидиламино)метилиндол (т. пл. пикрата 190°С)F.Yoneda, T.Miyamae, Y.Nitta, Chem.Pharm.BulL, 15, 8 (1967)931.9. Прочие методы синтеза граминов3-(Диметиламино)метилиндол (Грамин)MeN 02Ni/ReНРаствор 1.9 г (0.085 моль) 3-(диметиламино)-2-(2-нитрофенил)-2пропеналя в 50 мл этанола гидрируют 5 ч в присутствии никеля Ренея при 3.5атмосферах. Катализатор отфильтровывают, растворитель упаривают ввакууме. Полученное твердое маслообразное вещество растворяют вметиленхлориде, экстрагируют 0.5 н. соляной кислотой и дважды промываютметиленхлоридом.
Водную фазу подщелачивают 2 н. гидроксидом натрия,осадок отфильтровывают, дважды промывают водой и высушивают, Выходграмина3.7г(25%).G. Coppola, G. Hardtmann; В. Huegi, J. Helerocycl. Chem., 11(1), 51 (1974).7-(Диметиламино)метилпирроло[2,3-£]пиразинК охлажденному раствору 42 г (0.28 моль) 4,7-диазаиндол-Зкарбоксальдегида в 140 мл 40% водного диметиламина и 400 мл воды втечение 15 мин прибавляют 24 г (0.63 моль) твердого боргидрида натрия,перемешивают 2 ч при комнатной температуре, охлаждают, насыщаюттвердым поташом и экстрагируют метиленхлоридом.
Органические вытяжкисушат поташом и упаривают. Выход жёлтого аморфного твёрдого вещества41 г (82%), т. пл. 150-153°С, после перекристаллизации из этилацетата белые кристаллы с т.пл. т. пл. 155-157°С.Вычислено, %: С 61.34; Н 6.86; N 31.71. C 9 H 1 2 N 4 .Найдено, %: С 61.57; Н 7.00; N 31.63.S.Klutchko, V.Hansen, R.Meltzer, J. Org. Chem., 30, 3454 (1965)942-(Диметиламино)-2-(индол-3-ил)ацетонитрилMeMeHNKCN, Me 2 NH= NNHСмесь 4.9 г (0.034 моль) индол-3-альдегида с т. пл.
192-193°С (1), 1.7 г(0.034 моль) цианистого натрия, растворенного в 4 мл воды, 2.9 г (0.036моль) солянокислого диметиламина, растворенного в 6 мл воды, 14 мл 25%водного раствора диметиламина (2), 12 мл 95% этилового спирта нагревают вгерметично закрытой колбе 6 ч при 60°С. После охлаждения выпавшиекристаллы отфильтровывают, промывают 50 мл воды, растирают в 30 млхолодной воды, отфильтровывают и высушивают на воздухе.
Выход 6.3-6.6 гили 93-97%; т. пл. 116-117°С.Вычислено, %: С 72.18; Н6.59; N 21.10. CI2H14N3. Найдено, %: С 72.24; Н6.47; N21.29.Примечания:1. Выход и температура плавления продукта реакции зависят от чистотыиндол-3-альдегида.2. Применение водного раствора диметиламина повышает выход.Р. N. James, H. R. Snyder, J. Amer.
Chem. Soc, 82, 582 (I960).Индол-З-ил^^-диметилфенилметиламинMeN+MeI"PhMgBrСмесь 5.95 г (0.05 моль) йодистого метила и бензилиденметиламинавыдерживают 16 ч при 80°С, после чего образовавшуюся твердую сольрастворяют в 20 мл абсолютного ДМФА, к раствору добавляют 4.95 г (0.05моль) триэтиламина и 5.5 г (0.05 моль) индола и перемешивают прикомнатной температуре 1 ч. Реакционную смесь разлагают водным аммиакоми извлекают эфиром небольшими порциями 3-4 раза. Экстракт сушат,упаривают и маслообразный остаток разгоняют в вакууме, собирая фракцию,кипящую при 164-166°С / 6 мм.рт.ст. Выход 25%.95К суспензии комплекса фосгена и ДМФА, приготовленной in situсмешением раствора 5.0 г (0.05 моль) фосгена в 20 мл хлористого метилена и20 мл ДМФА при - 20°С, добавляют раствор 5.85 г (0.05 моль) индола в 10 млДМФА при 0°С. Реакционную смесь перемешивают 3 часа при 35°С, послечего добавляют 100 мл эфира и выделившиеся бесцветные призмыотфильтровывают.
Выход хлорида 3-(диметиламинометилен)-ЗН-индолиясоставляет 9.5 г (92 %), т. пл. 260°С (с разложением).К перемешиваемой суспензии 0.01 моль полученного хлорида в 40 млТГФ при 0-15°С добавляютпо каплям раствор 0.02-0.05 мольфенилмагнийбромада в ТГФ и перемешивают при указанной температуре доположительной реакции по Гильману, затем 5 ч при 30°С, после чеговыливают в смесь льда и 10% раствора хлористого аммония, экстрагируютэфиром.
Экстракт сушат, упаривают, остаток растирают с гексаном. Выход80%, т. пл. 152-154°С.По приведенной методике получают так же:1Ч1Н-индол-3-ил)^^^иметил-2-фенил-1-этиламин - выход 82%, т.пл.107°С;А.Н. Шейкман, E.H. Нелин, В.П. Марштупа, В.И. Рыбаченко, ХГС,(1976); T.Moriya, K.Hagio, N.Yoneda, Synthesis, 728 (1980)4933-(Диметиламино)метил-1-(фенилсульфонил)индолСмесь 2.00 г (7 ммоль) 3-метил-1-(фенилсульфонил)индола, 1.32 г (7ммоль) N-бромсуксинимида и 7 мг перекиси бензоила в 100 мл СС1 4нагревают 4 ч в атмосфере азота. Охлажденную смесь фильтруют дляудаления сукцинимида и газообразный диметиламин барбатируют черезфильтрат в течение 4 ч при комнатной температуре, оставляют на ночь,промывают водой и 5% НС1.
Кислый раствор подщелачивают 10% NaOH (доpH 11) и экстрагируют метиленхлоридом. Экстракт промывают водой, сушати упаривают. Получают 1.427 г (61%) коричневого масла, которое даетединственное пятно на ТСХ. Его перекристаллизовываютиз смесиизопропиловый спирт - изопропиловый эфир, получают бледно-коричневыхиглы т. пл. 77-79°С.Т Hino, Т. Nakamura, M.
Nakagawa. Chem. Pharm. Bull, 23, 2990 (1975)96Диизопропил(дибутиламино)( индол-3-ил)метилфосфонат.Смесь 1.45 г (0.01 моль) индол-3-альдегида, 1.66 г (0.01 моль)диизопропилфосфита и 2.58 г (0.02 моль) дибутиламина нагревают дорастворения альдегида и выдерживают при комнатной температуре 7 дн. Изреакционной среды выделяются крупные бесцветные кристаллы, которыеотделяют и очищают кристаллизацией из спирта.Т.
пл. 109.5-110°С. Выход3.5 г (83%).По приведенной методике получают следующие соединения:Диметил(диэтиламино)( индол-3-ил)метилфосфонат, Выход 60%, т. пл.132-133°С;Диэтил(диэтиламино)(1Н-индол-3-ил)метилфосфонат, Выход 50%, т. пл.122-123°С;Дипропил(диэтиламино)(1Н-индол-3-ил)метилфосфонат, Выход 43%, т.пл. 104-105°С;Дипропил(1-ацетил-1Н-индол-3-ил)(диэтиламино)метилфосфонат. Выход61%,т. ПЛ. 86-87°С;Дибутил(диэтиламино)(Ш-индол-3-ил)метилфосфонат, Выход 25%, т. пл.144-145°С;Дибутил(1-ацетил-1Н-индол-3-ил)(диэтиламино)метилфосфонат. Выход47%, т.
пл. 166-167°С;А.И.Разумов, П.А.Гуревич, Р.И.Тарасова, ЖОХ, 46, 33 (1976)2. Синтезы на основе граминовОсновным синтетическим потенциалом в химии граминов обладаютмногочисленные реакции нуклеофильного замещения диалкиламиногруппы.Эти реакции происходят под действием нуклеофильных агентов самойразличной природы: С-, О-, S- , N- и Р-нуклеофилов. В некоторых случаяхпроцесс идет без какой бы то ни было активации (диалкиламино)метильнойгруппы. Однако наибольший эффект достигается при ее активации кнуклеофильному замещению кватернизацией или при использовании в97качестве катализаторов фосфинов. Такие реакции позволяютлегкотрансформировать группу CH 2 NAlk 2 в различных положениях индола вгруппы СН2Х, где заместители X представляют собойразличныефункциональные группы.Другаягруппапревращенийпредставленареакциямисвосстановителями,которыепозволяютпроводитьпроцессыдез(диалкиламинометилирования) или трансформации (диметиламино)метильной группы в метильную.Известны также немногочисленные примеры реакций по пиррольномуили бензольному кольцу индола, не затрагивающих (диалкиламино)метильные группы.2.1.
Реакции с нуклеофилами2.1.1. Реакции с С-нуклеофилами3-ИндолилацетонитрилMeSO4•t-MeNaCNСмесь 30 г (0.1 моль) технического метосульфата триметилскатиламмония и 15 г (0.3 моль) цианистого натрия в 300 мл воды нагревают 1 чпри 65-70°С. Раствор мутнеет и выделяется бесцветное масло. Послеохлаждения раствор насыщают сульфатом натрия и экстрагируют 400 млэфира. Экстракт упаривают и получают 15.6 г (100%) желтоватого масла с т.кип. 167° С / 0.2 мм. рт. ст., т.пл. пикрата 127-128°С (из абсолютного спирта).J.Thesing, F.Sohulde, Chem.Ber., 85, 324 (1952)2-(1-Метилиндол-3-ил) ацетонитрилMeNaCNК раствору 10 г (0.2 моль) цианида натрия в 100 мл воды прибавляют16.5 г (0.05 моль) неочищенного йодметилата 1-метилграмина, после чегосмесь кипятят 2.25 ч, в течение этого времени из водного растворавыделяется масло и в холодильнике появляется твердое вещество.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
