Б.Б. Семёнов, М.А. Юровская - Препаративная химия граминов (1132421)
Текст из файла
Б.Б. Семенов М.А. ЮровскаяПРЕПАРАТИВНАЯ ХИМИЯГРАМИНОВМосква 2005ББК 24.236С 3030Семенов Б.Б., Юровская М.А.Препаративная химия граминов. - М : Компания Спутник+, 2005.-184 с.ISBN 5-93406-901-2ББК 24.236Отпечатано с готового оригинал-макета.ISBN 5-93406-901-2© Семенов Б.Б., Юровская М.А., 2005ОглавлениеСтр.ПредисловиеГрафический абстракт1.Методы получения граминов1.1.
Выделение грамина из природного сырья2343431.2. Синтез производных 3-(диалкиламино)метилиндолов пореакции Манниха441.3. Синтез производных 4-(диалкиламино)метилиндолов пореакции Манниха771.4. Синтез производных 5-(диалкиламино)метилиндолов пореакции Манниха821.5. Синтез производных 6-(диалкиламино)метилиндолов пореакции Манниха831.6. Синтез производных 1-(диалкиламино)метилиндолов пореакции Манниха841.7. Синтез производных 2-(диалкиламино)метилиндолов пореакции Манниха851.8. Синтез производных 2-(диалкиламино)метилиндолов871.9.
Прочие методы синтеза граминов942.Синтезы на основе граминов972.1. Реакции с нуклеофилами982.1.1. Реакции с С-нуклеофилами982.1.2. Реакции с S-нуклеофилами1452.1.3. Реакции с N-нуклеофилами1522.1.4. Реакции с О-нуклеофилами1602.1.5. Реакции с Р-нуклеофилами1622.2.164Прочие реакции граминов2.2.1. Реакции по (диметиламино)метильной группе1642.2.2. Реакции с сохранением (диметиламино)метильной группы1692.2.2.1. Реакции по пиррольному циклу1692.2.2.2. Реакции по бензольному кольцу173Предметный указатель175ПредисловиеНеоценимую помощь в экспериментальнойработе химикам-гетероциклистамоказывают изданные ранее в Издательстве «Штиинца» монографии Г.И.Жунгиету,А.В.Будылин, А.Н.Кост «Препаративная химия индола» (1975 г.) и Г.И.Жунгиету,Н.Н.Суворов, А.Н.Кост «Новые препаративные синтезы в индольном ряду» (1983 г.).Ценность этих книг проверена временем.
Многолетний и непрекращающийся интерес кэтим монографиям побудил нас продолжить это ценное начинание.Мы предлагаем читателям сборник препаративных методик по методам полученияи химическимпревращениям(диметиламино)метильныхграминов. Среди производныхпроизводныхиндола-индола широко известен алкалоид грамин — 3-(диметиламино)метилиндол.Производныеиндола,содержащие(диметил(алкил)амино)метильную группу в других положениях индольного бицикла,называются изограминами.Основной особенностью граминов служит их синтетическая доступность испособность к многочисленным химическим превращениям, позволяющим использоватьих для получения самых разнообразных производных индола.Мы надеемся, что книга окажет существенную практическую помощь студентам,аспирантамиширокомукругухимиков-органиков,занимающихсясинтезомгетероциклических соединений, биологически активных веществ, красителей, средствхимизации сельского хозяйства.АвторыСтр 49, 50CH2=NMe2+ Cl-°Стр 72, 73MeCH2O, Me2NHMe(MeСтр 74-^t-BuNH2, CH2OHСтр 7410MeN—t-BuH11Me( C H 2 = N + M e 2 ) Cl-Стр.80CO,Et(CH 2 =N + Me 2 ) Cl-12ч-Me\ _ - Me(сн 2 =N Me ) Cl+—\21fiYMe>.Стр.
84, 8513^s1MeСBr2hvСтр. 91,92C1CH2COC1IHN(CH,)2Me•CNa/жHMe^-\H 93Стр1516OMe1721MeN-CO,EtMeMe02NнСтр 115MePТУ4MeNuH/ ^x>HHСтр116MeCO2Et4NMeCH 2 (CO 2 Et) ;NaOHHСтр 11822*.[J^ H/CO2EtMeN02CO2Et^-N^MeA ^ JCHN021C2( ° 2 E<) 2H^EtO2CCH 2 (CO 2 Et) 2>110%NaOH2 ДHHСтр 11923HO^CO,EtT-NCO2EtHСтр. 119Me^/- ЕЮН, - COjJTNNHCH(CO2Et)2PhCH—CNaHСтр 12424м.v+/MeЕЮ2СЧAcNHCH(CO,Et)2нГEtONaCO2Et^NHAc" Ч^НСтр 124,125мч .сн.Si(i-Pr) 3Si(i-Pr),Стр. 12625MeMe+MelMe^-OMeMeONa^/н2>ГHСтр 161HOMeJtk-MerMeс[Ju-Me- <С}-oMe[1HСтр 162387HMe1.
Методы получения граминовОсновнымметодомполученияграминов,содержащихдиметил(диалкил)аминометильную группу в положениях 3 и 1 пиррольногокольца и в различных положениях бензольного кольца индольного бицикла,служит реакция Манниха. Этот метод очень эффективен и дает возможностьполучать самые разнообразные производные граминов. Следует напомнить,что, как правило, незамещенное положение 3 является основным местомэлектрофильной атаки в молекулах индолов, поэтому реакция Манниха ислужит основным методомполученияпроизводныхграмина [3(диалкиламино)метилиндолов]. Получениеизограминов с (диметиламино)метильной группой в бензольном кольце (4-, 5- и 6-изограмины)возможно только при наличии в нем сильных донорных заместителей.Инертность положения 2 к электрофильной атаке только в редких случаяхпозволяет получать указанным выше методом 2-(диалкиламино)метильныепроизводные индола (2-изограмины), в связи с чем методы их синтезапредставляют собой отдельный самостоятельный раздел, который включает всебя модификации заместителей, уже имеющихся в индоле, а такжеформирование индольного бицикла из ациклических предшественников.Выделение 3-(диметиламино)метилиндола (грамина) из природногосырьяПорцию (10 кг) листьев Acer saccharinum высушивают при 40°С иразмалывают, получают 3.75 кг лиственной основы, которую перемешивают8 ч при кипячении с 20 л 95% этанола.
Смесь отфильтровывают иэкстракцию повторяют дважды со свежим растворителем. Объединенныеспиртовые растворы концентрируют в вакууме, получают 2.5 л жидкоговоскообразного спиртового раствора. К нему добавляют 2.5 л гексана. Затемк полученной смеси медленно при перемешивании прибавляют 2 л воды,оставляют на 1 сут.
Тёмный гексановый слой дает отрицательный тест наалкалоиды и его далее не используют. Неалкалоидную промежуточную фазу43центрифугируют и отделяют от растворителя. Водно-спиртовый слойконцентрируют в вакууме до густого сиропа. Этот сироп перемешивают с1.5 л 2% фосфорной кислоты и 1 л эфира. Эфирный слой дваждыэкстрагируют 1 л свежеприготовленного 2% раствора фосфорной кислоты.Объединенные фосфорнокислые растворы промывают эфиром (2 х 100 мл) изатем доводят до pH 9 концентрированным водным аммиаком.
Аммиачныйраствор экстрагируют эфиром (4 х 1 л) и затем 1 л хлороформа,объединенные органические вытяжки сушат сульфатом магния ивыпаривают досуха. Остаток экстрагируют 500 мл кипящего эфира.Неалкалоидный не растворимый в эфире остаток отделяют. Эфирныйраствор экстрагируют 2% соляной кислотой (3 х 50 мл), объединенныекислотные растворы подщелачивают аммиаком до pH 9 и экстрагируютэфиром (3 х 100 мл).
Эфирные растворы объединяют, сушат сульфатоммагния и упаривают досуха. Алкалоидный остаток (1.9 г, 0.05%)затвердевает. Его дважды перекристаллизовывают из бензола, получают 1.1 г(0.03% ) призматических кристаллов с т. пл. 13Ы32°С. Алкалоид не даетдепрессии температуры плавления при смешении его с синтетическимграмином.Вычислено: С, 75.82; Н, 8.10; N, 16.08. Ci,H 1 4 N 2 .
Найдено: С, 75.83, 75.69; Н,8.29, 8.06; N,16.02.I.Pachter, D.Zacharias. /. Org. Chem., 24,1285 (1959)Синтез производных 3-(диалкиламино)метилиндола по реакцииМанниха3-(Диметиламино)метилиндол (грамин)СН,О, Me,NHА. Охлажденную льдом смесь 0.05 моль 40-50% водного растворадиметиламина и водного раствора формалина, содержащего 0.05 мольформальдегида, приливают к раствору 5.74 г (0.049 моль) индола в 7 млледяной уксусной кислоты. Образовавшийся прозрачный раствор оставляютна несколько часов при комнатной температуре, затем подщелачиваютразбавленнымрастворомNaOH.Выпавшийосадокграминаотфильтровывают, промывают водой и сушат в эксикаторе над КОН. Т.
пл.134°С (из ацетона или гексана). Выход 8.36 г (98%).H.Kuhn, O.Stein, Ber., 70, 567 (1937)44В. К 20 г 48% водного диметиламина (0.22 моль), при охлажденииледяной водой и хорошем перемешивании, прибавляют по каплям 15 г (0.2моль) 40% раствора формалина с такой скоростью, чтобы температура смесине поднималась выше 10-15°С. К этому раствору прибавляют 23 г (0.2 моль)индола с т. пл.
52°С и 0.5 г эмульгатора (примечание 1) в 3 мл воды.Реакционную смесь постепенно нагревают 1 ч при температуре не выше 60°Си хорошем перемешивании. Уже при комнатной температуре начинаетсяобразование эмульсии, а через 10-15 мин при температуре - 35-40°С смесьпредставляет собой сплошную тонкую эмульсию. При дальнейшемнагревании при 95-97°С через 5 ч эмульсия внезапно превращается втвердый, кристаллический грамин (в виде листочков). Для удобстваперенесения из реакционной колбы кристаллической массы к горячейреакционной смеси прибавляют 100 мл нагретой до кипения воды и смесьперемешивают до полного охлаждения. Грамин отфильтровывают,промывают и высушивают до постоянной массы при 40°. Чешуйкижелтоватого цвета со слабым запахом индола, т. пл. 126°С.
Выход 32 г (91%).После очистки (растворением в разбавленной уксусной кислоте идобавлением небольшого избытка щелочи) выход 31 г (90%).Очищенный грамин представляет собой белый мелкокристаллическийпорошок, без запаха, т. пл. 127°С. По результатам титрования 0.1 н. солянойкислотой содержит 98.4% основного вещества (см. примечание 2).Технологический регламентВ 30 литровый чугунный эмалированный аппарат, снабженныйпароводяной рубашкой, обратным холодильником, мерником, механическоймешалкой и термометром, загружают 8 кг 25% водного раствора основаниядиметиламина. В рубашку аппарата пускают холодную воду, охлаждаютаппарат, включают мешалку и при непрерывном размешивании медленноспускают из мерника 3.1 кг 40% раствора формалина с такой скоростью,чтобы температура смеси не превышала 10°С.
После прибавления всегоформалина смесь выдерживают при этой температуре 30 мин. Послевыдержки в тот же аппарат загружают 4.7 кг индола и раствор 40 гэмульгатора (сульфоната) в 0.1 л воды. Смесь при перемешивании нагреваютдо 60°С и выдерживают при этой температуре 1 ч. Затем температуруподнимают до 95-97°С и выдерживают при этой температуре и непрерывномперемешивании 5-6 ч. После этого к реакционной массе приливают 5-6 лводы, содержимое аппарата доводят до кипения выдерживают 2 ч.Реакционную массу охлаждают, грамин выгружают из аппарата, переносятна нутч-фильтр, промывают 5-6 раз холодной водой (по 2 литра на каждуюпромывку), хорошо отжимают и сушат в сушильном шкафу при 30-40° около6-8 ч.
Характеристики
Тип файла PDF
PDF-формат наиболее широко используется для просмотра любого типа файлов на любом устройстве. В него можно сохранить документ, таблицы, презентацию, текст, чертежи, вычисления, графики и всё остальное, что можно показать на экране любого устройства. Именно его лучше всего использовать для печати.
Например, если Вам нужно распечатать чертёж из автокада, Вы сохраните чертёж на флешку, но будет ли автокад в пункте печати? А если будет, то нужная версия с нужными библиотеками? Именно для этого и нужен формат PDF - в нём точно будет показано верно вне зависимости от того, в какой программе создали PDF-файл и есть ли нужная программа для его просмотра.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
