04 - (2004) (1125803), страница 92
Текст из файла (страница 92)
Показателен в этом отношении анализ сесквитерпена валеранона (ТМ10) — соединения, обнаруженного в валериане [34). валеранон (ТМ10) Анализ 1. Наличие в молекуле ТМ10 двух сочлененных шестичленных колец„в одном из которых имеется карбонильная группа, предполагает возможность использования в анализе ТГ Робинсона. Для применения этого трансформа следует провести дополнительный усложняющий трансформ (ГОА) — ввести егце одну карбонильную группу: О АРР ГОА ТМ10 . > О (8) О :Ф О (9) 661 О Мы пришли, таким образом, к двум легко синтезируемым соединениям.
Трансформам АРР и РСА соответствует присоединение литийдиалкилкупрата: Ме Со1л ()) ~ (и) В плане синтеза трудность представляет селективное удаление одной из карбонильных групп в соединении (8). Эту проблему можно решить, например, используя селективный восстановитель, избирательно восстанавливающий менее стерически затрудненную С=О-группу [351. Сиитез 1. О е(г) ймГс О мчсы.) ХН, ьн,оль м он О Анализ 2. Этот анализ основан также на мошном упрощающем трансформе Робинсона, однако подход к нему иной. 1 — в ! ббЗ вК или Н4, Ь Н2С404 — тм1() Он Анализ 3.
Этот вариант анализа, также использующий механический подход поиска трансформов, дает менее удовлетворительные результаты. АРО (10) (11) О или ОЗ) (12) ' См. [36, 37[. 664 ГОА тм1() —— 44~н 2) [)А[Н4 4 Г РОА О О В последнем случае исполыюванные чисто механически трансформы привели к уменьшению молекулярной сложности. Для синтеза (10) из (11) существуют вполне реальные реакции: НМ С11 ав> по) 2) Ме1 Однако синтез продуктов дальнейших расчленений (12) и (13) представляет большие трудности.
Таким образом, стратегия, основанная на трансформах, заключается в том, чтобы чисто механически перебрать все возможные трансформы. При этом вовсе не каждый путь анализа приводит к удовлетворительному решению. Следует отметить, что валеранон (ТМ10) был синтезирован до того, как был проведен его ретросинтетический анализ. Опубликованные методы синтеза [38, 39) отличаются от тех, которые предсказываются на основе вышеприведенных схем анализа. 2. Стратегии, осноеонные на структуре. В этих стратегиях определяющая роль принадлежит обнаружению в структуре ТМ потенциального исходного соединения, т.е.субъединицы, содержащей определенный ретрон, или начального хирального элемента для создания правильных стереосоотношений в ТМ.
Так, в структуре ТМП (важного промежуточного соединения для синтеза простагландинов) можно увидеть родство с полициклической структурой дициклопентадиена. ОНС Н Н ОНС ТМ11 Н =~Я > Исходные компоненты (ебилдинг-блоки») хорошо видны в структуре ТМ12 (успокаивающего лекарственного препарата). 23 — 1470 бб5 м ~~Г~ ~(~~ о буспирон ТМ13 СООН ° мя,+ в,. о+ СООН +НИ ХН+ Х вЂ” ( Х Гораздо труднее увидеть фрагмент исходного соединения (14) для синтеза цедрола. ОН ЕгООС СООЕг 0 Н (14) цедрол Соединение (14) было известно к началу работы Г. Сторка по синтезу цедрола (40).
В ходе анализа некоторые связи и кольца целесообразно сохранять, не подвергая их расчленению. Такие фрагменты структуры обычно берут начало из доступных соединений, так называемых билдинг-блоков. Билдинг-блоком называется соединение В, содержащее одну или несколько функциональных групп, позволяющих легко встраивать содержащийся в соединении В струк- ббб турный фрагмент в молекулы других соединений, Сюда относятся, например, и-алкильные группы, бензольные и нафталиновые кольца, а также ряд гетероциклических структур. Билдинг- блок может представлять собой и более сложное образование (см. ТМ12). 3. Стратегии, основанные на топологии. Эти стратегии предполагают обнаружение связи (или связей), расчленение которой, в соответствии с ее положением в ТМ, дает максимальное уменьшение молекулярной сложности.
Такие связи называются «стратегическими». Ниже перечислены три основных типа стратегических связей:. а) связи, расположенные в середине молекулы; б) связи, идущие из точки ветвления; в) связи, непосредственно присоединенные к циклу. Примеры стратегических связей: а) О ОН б) О + О (= и-ВиЫ) 667 Особенно важное значение имеет стратегия, основанная на топологии, для расчленения при анализе полициклических структур. В циклических системах предпочтение также надо отдавать расчленению стратегических связей. Здесь уместно пояснить это понятие в случае полициклических структур. Напомним два положения из номенклатуры конденсированных и мостиковых систем. В полициклах (15) и (16) пяти- и шестичленные циклы называются первичными.
СЯ ( (16) (15) Циклы, образующиеся из (15) и (16) путем разрыва связи а (15) или удаления мостикового атома Ь (16), называются периферическими. Эти циклы всегда ббльшего размера„чем первичные циклы (9-членный для 15, 7-членный для 16). К стратегическим относятся связи цикла, который является «конвертом» для двух или более циклов меньшего размера. Так, в приведенной ниже структуре стратегическими являются вьщеленные связи, но не центральная связь. Связи, общие для двух циклов конденсированиой системы, яе являются стратегическими.
Расчленение этих связей проводить нельзя. Иными словами, нельзя проводить расчленение конденсированной системы так, чтобы получался цикл большего размера, чем первичные циклы. В случае мостиковых систем нельзя проводить расчленение связи, общей для двух связанных мостиком первичных циклов, если такое расчленение приводит к циклу, содержащему более семи атомов.
Так, допустимы расчленения, показанные в случае соединений (17) и (10), а расчленения, изображенные для полициклических систем (19) и (20), запрещены. (18) (19) (20) (17) разрешенные расчленения запрещенные расчленения Если в конденсированной системе один из циклов является трехчленным, то прежде всего следует провести расчленение этого цикла. Данное правило связано с тем, что не существует хороших способов «пристройки» цикла большего размера к уже существующему трехчленному циклу. Не следует проводить расчленение шестичленного ароматического кольца. Ароматические соединения доступны, и создавать бензольное кольцо нет нужды. Исключение составляют легко ароматизируемые хиноны, но необходимость в этом встречается редко.
669 Т1 гидроксидирования О ТГ гидроксидирования ТМ13 Проведенные трансформы уменьшили молекулярную сложность ТМ13 и ТМ14, удалив стереоцентры. Однако это лишь половина решения, поскольку очень важно найти синтетические реакции, которые соответствуют данным трансформам и приводят к нужному стереосоотношению частей молекулы. В данном случае задача решается просто. Синтез 1 [411.
о аи«.' "м. 2) Х»НЯО» ™3 (91%) Синтез 2 (421. 1) НСОООН ТМ14 2) НзО+ (65-739Ы Другой пример иллюстрирует случай, когда селективность создается пространственными особенностями «продукта» трансформа (т.е, субстрата в плане синтеза). а70 4. Стратегии, основанные на стереохииии соединения. В данном случае речь идет о двух подходах: 1) создание определенной относительной конфигурации (диастереоселективная стратегия) и 2) создание заданной абсолютной конфигурации (хиронный подход). Диастереоселективная стратегия может быть основана на механизме реакции, соответствующей данному трансформу. Анализ.
Анализ. ОН Тгвосстановления ТМ15 (цис) (21) В данном случае при использовании достаточно селективного восстановителя будет получаться именно иис-изомер, поскольку в соединении (21) одна из сторон шестичленного цикла пространственно затруднена. удненная сторона Н (21) более сноб подгад реатеита оден Синтез 143). Ь5-селектид1 гги тмм (-100%) Ме ' ЬБ-Селектрид — это комплексный гидрид бора ЬгЗМеаСН-СН-)зВН! 671 Таким образом, планирование синтеза соединений с заданной стереохимией требует учета не только самого трансформа (ретросинтетическое направление), но и особенностей продукта расчленения (субстрата) и реагента (синтетическое направление).
Задача облегчается в тех случаях, когда в продукте расчленения имеются внутримолекулярные предпосылки протекания реакции с определенным стереохимическим результатом. В качестве примеров можно привести трансформы иодолактонизации (ТМ16) и внутримолекулярного циклоприсоединения (ТМ17). 1 тМ16 Н ( Другой подход, разработанный С.
Ханессианом [44, 45], основан на хиральных синтонах, или хироиах. Этот подход называется хиронным подходом, или, более часто, подходом хиральных темплана. На схеме 29.1' приводится сравнение синтонного и хиронного подходов для анализа ТМ18. Схема 29Л одход ! + ЛООС вЂ” СН Ме Ме Х =Ф хироииый подход К раап)епить модифицировать иирааьимйй хщюи тааеилат ' Схема эаиметаоааиа иа 145] (Сорупам 1990 ПЗРАС). Расчленение ТМ18 в соответствии с синтонным подходом приводит к диену и карбену.
В случае хиронного подхода получается хирон, который можно генерировать из подходящего хирального темплата. Хиральными темплатами являются, как правило, энантиомерно чистые природные соединения, например: ОН Н,гчНз Н вгчНт ' ~"'"соон " '"соон ОН 1.-пистеин 1:аспарагиновая кислота 0-глюкопираноза По определению С.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
