04 - (2004) (1125803), страница 95
Текст из файла (страница 95)
701 Таким образом, задача использования защитных групп включает два момента: создание защитной группы и ее удаление после проведения необходимых изменений в молекуле. Одну и ту же функциональную ~руину можно защитить различными способами. Вот, например, некоторые способы создания и удаления защитных групп для спиртов: Одной из наиболее популярных защитных групп для спиртов является трет-бутилдиметилсилильная (ТВ?)МБ) группа.
Эфиры спиртов с зтой группой устойчивы к действию многих реагентов, причем защитная группа легко удаляется в условиях, не затрагивающих другие функциональные группы. ТВПМБ-Защита приблизительно в 10 раз более устойчива к гидролнзу, чем триметилсилильная (ТМБ) защита. Здесь нет нужды подробно останавливаться на использовании различных защитных групп, поскольку в настоящее время имеются исчерпывающие монографии на зту тему [78, 791. Большое достоинство монографий [791 заключается в наличии корреляционных таблиц, позволяющих предсказать поведение данной защитной группы в тех или иных условиях. Сейчас выработаны определенные стратегии синтеза, позволяющие использовать защиту различных групп.
Эти подходы изложены в обзоре [801. В настоящее время выделяют две основные стратегические линии при использовании защитных групп: а) принцип «ортогональной стабильности» и б) принцип «модулированной лабильности». Эти принципы относятся к тем случаям, когда в процессе синтеза одновременно используются несколько различных зацпггных групп. Принцип ортогональной стабильности требует, чтобы каждая из используемых защитных |рули удалялась в таких условиях, в которых остальные защитные ~руины остаются без изменений. В качестве примера можно привести сочетание тетрагидропиранильной, бензоильной и бензильной групп. о о о о ясон О~ РЬ Нь РЕ7С тнр- ног~ 1%-й 1ЧаОН МеОН ОН О 0 [ — РЬ 0 РЬ о О ОН О тег При таком подходе данную защитную группу можно удалить на любой стадии синтеза.
Принцип модулированной лабильности подразумевает, что все используемые защитные группы удаляются в сходных условиях, но с различной легкостью, например: Ме О ОЯМеэ рН - 7 ОВ1м О ! Ви-г НзО рН 2-4 Ме О Он ОБ!Мез О ! Ви-! ОН ОН ОН Ме ОН ОН О О 29.7. ВЫБОР СТРАТЕГИИ АНАЛИЗА Как уже было сказано, в ходе анализа надо использовать как можно больше стратегических подходов.
Однако часто одна из стратегических линий оказывается основной, определяющей в анализе (и, соответственно, в синтезе). Рассмотрим в качестве примера анализ молекулы луцидулина — алкалоида, содержащегося в некоторых видах плаунов (Аусоростит). таз При этом наименее кислотно-чувствительную метоксиметильную защитную группу нельзя удалить, не затронув остальные защитные пзуппы. В настоящее время в арсенале химика-синтетика имеется большое число различных защитных ~рули. Однако синтез надо стремиться планировать так, чтобы обойтись либо совсем без защитных групп, либо свести их применение к минимуму.
Здесь уместно привести очень важную фразу из обзора [ВО): «Лучшая защитная группа — отсутствие защитной группы». Следует помнить, что использование защитных групп в синтезе требует дополнительных операций. Это удлиняет и удорожает синтез.
Кроме того, применение защитных групп, как правило, отрицательно сказывается на выходе целевого продукта. Ме Ме ! О Ме Н О луннлулнн Наличие в молекуле луцидулина группировки l — С-СН вЂ” Сн -Н О !! легко создаваемой реакцией Манниха, однозначно подсказывает первое расчленение, дающее значительное упрощение структуры: Ме ТГ Манннха + СН О О Ме Й ТМ38 Задача синтеза луцидулина сводится к задаче синтеза ТМ38. В структуре молекулы этого соединения видно определенное расположение карбонильной группы в кольце А по отношению к кольцу В, которое побуждает воспользоваться трансформом Робинсона.
Тогда анализ ТМ38 будет выглядеть следующим образом. Анааиз 1. ГО1 ТМ88 — ~ О Ме О 704 — О Ме О О Ме О О Ме о Ме О (35) Ме О О ТГ Мкяаэяя О О ТГ Кляазана 1,3-ретрои О О з Ме 1,5-ретрон 705 (35) Соединение (35) содержит ретрон аннелирования по Робинсону, в соответствии с которым и проводим дальнейшие расчленения: . Таким образом, рассмотренный анализ ТМЗВ привел к доступным соединениям: эфиру кротоновой кислоты, ацетону и метилвинилкетону.
Этот анализ позволяет спланировать построение скелета молекулы ТМЗВ, однако не дает возможности создать нужные стереосоотношения в молекуле. Для решения этой задачи следует руководствоваться другой стратегией, а именно базирующейся на стереохимии. В основе структуры ТМЗВ находится система цис-декалина, создавать которую можно с помощью таких мощных реакций (см. табл.
1), как реакция Дильса-Альдера и сигматропные перегруппировки, которые идуг стереоселективно. Рассмотрим остов молекулы ТМЗВ; зто (36). Добавление двух кратных связей в структуру (Зб) формирует ретрон перегруппировки Коупа в (37), а соответствующий трансформ приводит к ретрону Дильса — Альдера в молекуле (38).
Анализ 2 Н (Зб) (ЗВ) (37) ТГ Дильеа — Альлера ! (39) Ме ГОА НО (3» — '~ МеО В этом случае остов (36) превращается в промежуточное (в синтезе ТМ38) соединение (40), анализ которого теперь очевиден. Аиализ 3. Н ОН Н (40) Ме ТГ окси-Кпупа МеО МеО О ,Н Ме ТГ Дильса — Апьдера ВгМя + МеО ТГ Грииьяра (41) + СН =С=О (42) 707 Полученное соединение (39) малопригодно в качестве диенофила в реакции Дильса — Альдера (отсутствует электроноакцепторная группа). Учитывая это, а также то, что остов (36) не содержит необходимых функциональных групп, модифицируем молекулу (37), введя в нее ~руины, легко превращаемые в карбонильные: Конечно, в процессе синтеза вместо кетена в реакции Дильса-Альдера лучше использовать его синтетический эквивалент— а-хлоракрнлонитрил.
Диен (42) может быть получен (8Ц нзомеризацией несопряженного диена — продукта восстановления анизола по Верчу: ОМе ОМе (42) ХНМе Н : А В:Ф й 0 (43) Ш' Н (40) В молекуле (43) поднятое вверх шестичленное кольцо (А) создает стерические препятствия подходу реагента к С=С-связи сверху (это хорошо видно на модели). таа На данном этапе анализа характер задачи меняется. Теперь надо спланировать синтез ТМ38 из заданного соединения (40), подход к которому продиктован предшествующей стереохимической стратегией. По сути, необходимо видоизменить и переместить в соседнее положение функциональную группу в ТМ38. Наиболее рационально такой подход осуществить на базе создания кратной связи С=С между соседними положениями молекулы. Такая практика, кроме того, позволит контролировать стереохимию реакций за счет особенностей цис-декалиновой системы.
О Ме Н подход реатента свободен (43) Теперь можно изобразить нелостаюшую часть анализа ТМЗВ, базируя стратегию на функциональных группах и стереохимии. Анализ 4. ОТз Н О: 'Ме Н Н ТМЗО ОН Н ТГ раскрьпия эпоксидного кольца ::::> О ! 'Ме Н Н „,О Н Н „О '1т эпоксидироааиия о н 709 н -СТЭ .. ( о и (44) н ТГ Шапиро [ (40) Использованному в анализе 4 трансформу Шапиро соответствует региоселективный метод создания наименее замешенной связи С=С реакцией Шапиро [821 через тозилгидразоны, например: Ме Ме Ме ХХНтз вш О таам~ (98%) Эпоксидирование алкена (44) должно проходить с нужной нам стереоселективностью, благодаря описанным выше особенностям цис-декалиновой системы. Для использования трансформа зпоксидирования в анализе прежде необходимо защитить карбонильную группу, чтобы исключить конкурирующую реакцию Байера-Виллигера.
Опубликованный синтез (1)-луцидулина [83[ соответствует проведенным нами анализам 2-4. т1а Силтез. Мостиковый кетон.(41) был получен из анизола: с! см 1з, )ЧН (ж.) Е1~0, ЕгОН СНС[и 61 С ОМе ОМе (80%) [84) О,.Н Маз8 ВОн, а МеО МеО (50%) (100%) [8! [ (41) Присоединение изопропенилмагнийбромида к кетону (41) идет стереоселективно, так что изопропенильная группа преимушественно оказывается с менее стерически затрудненной стороны молекулы [85[. НО Н вгма — ~ аа еО Н Н (45) При нагревании изомера (45) происходит [3,3[-сигматропная окси-перегруппировка Коупа, при которой возникает карбонильная группа и эфир енола, легко преврашаемый в кеталь (4б) [83, 85[.
ты о Н МО сосон 1 "! РРРР м он,* ( : 'ои (80%) (в расчете на 46) он н =. ЯРЬ Н~ Р— нм О Е ОН,Р (,;о н (85%) он о ~ «) о н ОТв Н О 3 "'Ме Й (89%) (47) Считают (83К что образование ТМ38 происходит через промежуточный аминалы Ме,, "~4Н ~еОТз 444) НМ ТМЗВ мех(8 ХН 713 Ме г' ЯН ойдо~. "м. у~ ТМЭЗ О Ме О - Ме Н (+)-луцилулин 29.8. СИНТЕЗ ЛИНЕЙНЫЙ И КОНВЕРГЕНТНЫЙ Как было сказано выше, процедура ретросинтетического анализа приводит к «дереву синтеза», т.е. к набору возможных синтетических путей.
При выборе конкретного пути реализации синтеза важнейшее значение имеет число стадий и выходы на стадиях синтеза. Как правило, органические реакции протекают с выходом, меньшим 100%. Поэтому чем меньше число стадий в запланированном синтезе и чем выше выход на каждой стадии, тем ценнее найденное решение. Предположим, что ТМ может быть получена из доступного соединения А, десятистадийным синтезом: А~ -э Аг -+ Аз -+ А~ -+ А5 -+ Ае -+ Аг -+ Ав -+ Ае -+ Ам -+ ТМ Такая синтетическая последовательность, представляющая собой последовательное изменение структуры соединения Ап называется линейным синтезом 1линейной стратегией), Допустим, выход на каждой из десяти стадий такого синтеза составляет б0%.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
