04 - (2004) (1125803), страница 91
Текст из файла (страница 91)
Синтоны, получающиеся при расчленении такой цепи, могут получить заряды, соответствующие этой 44ес- тественной» полярности, например: Хв Х 2 2 а~-синтов 3 5 2~4 4 О а~" сиитон или о Х 2 4 3 5 4 а -синтов 3 а2-синтов Хв а1 4 б 3 5 2 4 Э а -сиитон 1 а -синтов 2 Хо 3 5 » 4 4 аз-синтон а~-синтон 645 В этом случае говорят о «естественных», или «логичных»„синтонах. Если же заряды синтонов не соответствуют «естественному» альтернированию донорных и акцепторных атомов в угле- родной цепи, говорят о синтонах с обращенной полярностью (8(. Например, О О у! 74 — неестественный синтов а 7а — естественный синтон Конечно, такое подразделение синтонов условно, поскольку реально существуют реагенты, соответствующие «неестественным» (шпро1еб) синтонам 17-91. Так, например, синтону 7Н (ациланион) соответствует литиевая соль дитиана: Теперь можно сформулировать принципы подхода к планированию синтеза из заданного исходного соединения.
1. Определите положение остова исходного соединения в ТМ. 2. Проведите расчленение связи, которая дает максимальное упрощение структуры. Лучше всего «малым укусом» (япац Ьйе) разбить молекулу на два крупных «осколка», 3. Припишите продуктам расчленения заряды„при этом получатся синтоны. 4. Найдите реагенты, соответствующие этим синтонам. 5. Выберите наилучшую комбинацию синтонов с учетом соответствующих им реагентов. 6. Повторите процедуру до тех пор, пока не найдете способы построения всех интересующих С вЂ” С-связей. 7. Обратите ретросинтетическую процедуру и напишите схему синтеза.
Однако химик-синтетик сталкивается на практике с другой постановкой проблемы: как правило, известна лишь структура 64» В англоязычной литературе для таких (а', а~, а~)-синтонов используют термин «итра!еА зул~йот» (от нем. «41е \)тро1ппр>— обращение полярности). Так, например, в рассмотренном выше анализе ТМ4 синтоны 4а, 5Н, 6Н и 7а являются естественными (логичными), а синтоны 4Н, 5а, ба и 7с( — неестественными (нелогичными).
молекулы целевого соединения (ТМ). В этом случае задача усложняется, поскольку приступая к анализу мы не знаем, к каким исходным (для синтеза) соединениям придем; ясно лишь, что эти исходные соединения должны быть доступными. В этом случае решение также можно найти с помощью последовательных расчленений ТМ (г((зсоппес11оп арргоас)т). Именно такой подход является наиболее продуктивным.
При этом очень важен правильный выбор расчленений и соответствующих трансформов. В ходе анализа предпочтение следует отдавать таким трансформам, которые дают максимальное упрощение структуры молекулы. Этим мощным упрощающим трансформам соответствуют «мощные реакции» 1б1 синтеза. Рлд таких реакций приведен в табл. 29.1. Эти реакции называются мощными, поскольку они в одну стадию приводят к значительному усложнению молекулы: может произойти циклизация, либо другая существенная реорганизация молекулы. Относительно малореакционноспособные функциональные группы могут превратиться в высокореакционноспособные.
О подобных мощных реакциях следует всегда помнить при конструировании дерева синтеза. Т а 5 л и ц а 29. 1 Мощные реакции 1. Карбоциклическая реакция Дильса — Альдера (77%) 2. Реакция Дильса — Альдера с хинонами О Вг Вг О (78%) 650 3. Гетерореакция Дильса — Альдера О (78%) 4. Аннелирование по Робинсону Ме О кон МеО О О (13) МеО (56%) 5. Парциальное восстановление по Берчу эФир, Е10Н (7б%) б. Катионная я-циклизация н'" (15) Ме" Ме 651 11. Конденсация по Манниху Н но он рн, Н + МеХНг + о о о о Ме 1,1 Ме соон (20] соон (СНг) СОС! А1лгг С8г сн, (сн,)„ (7 0% со,, н, (21] 13. Еновая реакция 0 кипячение в кеилоле 20 ч О 0 122! О (31%) 653 (83%) 12, Внутримолекулярное ацилирование по Фриделю — Крафтсу [23[ (85%) 14. Катионные перегруппировки ОН С~ ~ — "--" сч О (78 — 86%) ннн2 [25[ (6) %) 15. Синтез индолов по Фишеру АсОН кипячение + )')Н" ['[Н2 [26) 16.
Синтез пирролов по Кнорру О О 654 (57 — 64%) [27[ О 17. Сигматропная перегруппировка Кляйзена Ме (85%) [28 [ 18. Сигматропная окси-перегруппировка Коупа О Он 320 'С (90%) [29] Й 19. Олефинирование по Виттигу СНзРРЬз С[ О НО МеО (60%) [30[ ОМе Первый вопрос, который возникает в ходе ретросинтетического анализа: «В каком месте молекулы лучше всего провести расчленение?». М. Смитом предложен формализованный метод для решения этой задачи [3[[.
Связям С вЂ” С приписывается различное 655 старшинство в зависимости от положения этих связеи в скелете молекулы и характера присоединенных к ним функциональных групп. Следуя правилам Смита, любой связи С вЂ” С можно приписать то или иное число «баллов», Первой следует подвергать разрыву связь с максимальным «баллом». Затем этот же подход распространяют на полученные «осколки» молекулы и т.д. до тех пор, пока не придут к доступным соединениям. Ниже приведен один пример использования правил Смита для анализа ТМ5 131]. Анализ.
О ТМ5 Именно разбиение ТМ5 по способу Ь дает возможность предложить доступные реагенты для рационального осуществления синтеза. Синтез. РЬ ( Ц,сн з) сМ вЂ” ТМ5 656 Правила Смита для определения старшинства связей достаточно сложны и здесь не приводятся. На практике гораздо лучше стремиться разглядеть в ТМ определенные «ключевые» структурные элементы, которые подскажут, какой именно трансформ окажется полезным.
Анализ соединения ТМб легко провести, используя мощный упрощающий трансформ — трансформ Дильса-Альдера. О «л Н О + ТГ Дильса — Альлера РЬ Какие особенности в строении ТМ6 позволили нам применить ТГ Дильса — Альдера? Очевидно, это наличие шестичленного карбоцикла с двойной связью. Ясно, что и во многих других (но не во всех) случаях, когда молекула содержит названные структурные элементы, можно использовать в анализе ТГДильса — Альдера.
Аналогично в ТМ7 легко увидеть структурные элементы, позволяющие провести ТГ Гриньяра. Ме Ме Э р) ''с»н -» ~, ел)= я мнВ ) ТГ Гринъяра РЬ О Необходимые и достаточные элементы в строении молекулы, позволяющие проводить определенный трансформ, называются ретронами. Ретроны именуют по названию трансформа. ретрон Гриньяра ретрои Дильса — Альлера Целевая молекула может содержать необходимый, но не достаточный структурный элемент для проведения трансформа. В таком случае следует говорить о частичном ретроне.
б57 Например, в ТМ8 присутствует частичный ретрон Дильса— Альдера: О О гидрирования ТМ8 полный ретрон Дильса-Альдера частичный ретрон Дильса — Альдера О (, Ме Залогом успешного проведения ретросинтетического анализа является умение увидеть ретроны, содержащиеся в ТМ, и в соответствии с этими ретронами проводить расчленения. 29.3. ТИПЫ СТРАТЕГИЙ В РЕТРОСИТЕТИЧЕСКОМ АНАЛИЗЕ Начиная процедуру ретросинтетического анализа, надо прежде всего ответить на следующие вопросы: 1.
Какие функциональные группы присутствуют в ТМ? 2. Есть ли в ТМ элементы симметрии? Элементы симметрии лучше сохранять в ходе анализа. 3. Наблюдается ли какая-то аналогия в решении проблемы данного синтеза с проблемами, уже решенными ранее? 4. Можно ли представить ТМ состоящей из доступных или легко синтезируемых фрагментов? Не существует универсального подхода, который позволил бы, базируясь на структуре данной ТМ, прийти к однозначному нахождению исходных соединений и нуги синтеза ТМ. Это невозможно хотя бы в силу множественности возможных решений поставленной задачи (дерево синтеза).
Единственная возможность, реализуемая в ретросинтетическом анализе, — постепенное уменьшение молекулярной сложности. Для этого и существуют упро- ббв СООМе Н Н МеООС ОМе МеООС . ОМе МеОСНО МеОСНО Н Н Й Н СООМе Использование в случае ТМ9 трансформа гидрирования упрощает структуру„удаляя два стереоцентра; однако дальнейшее расчленение полученного алкена провести трудно: МеООС ОМе МеООС ОМе ТМ9 Лучше вначале усложнить ТМ9, проведя сочленение в шестичленный цикл.
Анализ. Н М ООО ОМ ОМе м оос . Ом. т~.....,.. Ом Н Н б59 шающие трансформы. В ряде случаев приходится использовать так называемые «скрытые» пути упрощения структуры ТМ. Эти скрытые пути могут включать использование на каком-то этапе вспомогательного усложняющего трансформа с тем, чтобы потом резко упростить структуру. Рассмотрим пример: ТМ9. В этом соединении легко видеть два асимметрических атома углерода. ТМ9 представляет собой эриара-изомер (в данном случае мезо-форма). Преобразовав проекцию Фишера в клиновидную проекцию, мы вьивим «вспомогательный ключ» — определенное расположение вьщеленных атомов водорода: В соединении, полученном после трансформа сочленение (К), присутствует полный ретрон Дильса — Альдера. Однако прежде чем приступить к его расчленению, следует видоизменить функциональные группы (УС1), так как реакции Дильса — Альдера благоприятствуют электроноакцепторные группы в диенофиле.
О Н ОМе ГСз1 ОН ОН ТГ восстановления Й О О Тггидролиза ангидрида ильса — Альдера О О О Синтез [321. О ( О О Н Н Й Й 660 В ретросинтетическом анализе выделяют пять основных стратегических линий, или стратегий [3, 33]. 1.
Стратегия, основанная на трансформах. Цель такой стратегии — найти наиболее мощный упрощающий трансформ, который даст существенный вклад в «дерево синтеза». Для этого надо перебрать несколько возможных первичных трансформов, т.е. поиск мощного трансформа превращается в самоцель стратегии (лучше сказать, «вспомогательную цель») и трансформы используются чисто механически, без прямой связи с главной целью анализа — нахождением пути синтеза данной ТМ.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
