04 - (2004) (1125803), страница 93
Текст из файла (страница 93)
Ханессиана 1461, синтонный подход соотносится с «типом групп, присутствующих в целевой молекуле, и с химической осуществимостью реакций, либо предшествующим опьггом, которые диктуют стратегию. Хиронный подход к синтезу включает расчленение стратегических связей в целевой молекуле, минимально затрагивающее стереогенные центры. В идеале ищут максимальное сходство функциональных групп, а также максимальную близость стереосоотношений и углеродного скелета между целевой молекулой (либо какой-то подструктурой) и хироном. Именно тип подструктуры и ее возможного хирального предшественника диктует стратегию и химию, которые должны быть реализованы». 5. Стратегии, основанные на функциональных группах.
Функциональные группы часто входят в состав того или иного ретрона и поэтому играют важную роль при выборе трансформа н даже стратегии анализа. В отличие от сложившейся традиции, в ретросинтетическом анализе практически все характерные группировки атомов, за исключением алкильных (арильных) групп, считаются функциональными группами. Наряду с традиционными группами ,О ! С=Π— С вЂ” С вЂ” ОН, — ХНт, — СХ и т.д он сюда следует отнести также другие атомы и группы атомов Р, С1, Вг, 1, — ХОь >С=С<, — СлС и т.д.
673 В простейшем случае расчленения можно проводить на базе одной функциональной группы, например: О И ~ +СН ОН РЬ вЂ” ( + 2 гНз ОЕг РО1 ИНз ~~~ ХН вЂ” С вЂ” Ме !! О Очень важна способность одних функциональных групп превращаться в другие (трансформ ЕО1), что дает возможность регулировать реакционную способность функциональных групп и в то же время приводит к новым путям расчленения ТМ. Анализ. ТМ19 О + С=С вЂ 674 Синтез 147, 481. ОН 28 м,с с н НЗО ТМ19 (65-67%) Расчленения на базе одной функциональной группы высокоэффективны, если 1) они приводят к разрыву стратегической связи в кольце, от- ветвлении или в цепи; 2) происходит удаление стереоцентра так, что его можно сте- реоселективно создать из продукта расчленения; 3) создается ретрон для нового упрощающего трансформа; 4) это дает возможность расчленения новой стратегической связи.
Последнее положение иллюстрируется приведенным выше анализом ТМ19. Следует иметь в виду, что в ходе расчленения могут возникнуть синтоны с обращенной полярностью ((Лпро!ппй), либо другие по каким-то причинам «неудобные» синтоны или реагенты, например (22)-(24). Д (- ТМ20 (22) 3~ = С~ (гг) 675 О О (2З) + сн,=с=о О (24) тМ2З Недостатками проведенных анализов являются отсутствие реагентов (22) и (23), а также то, что полученный в анализе кетен (24) — плохой диенофил и, кроме того, неудобен в обращении.
Разрешить эти трудности позволяет наличие синтетических эквивалентов, содержащих латентные (скрытые) функциональные группировки. Синтетическим эквивалентом реагента [ функциональной группы) К называется соединение Е, содержащее латентную функциональную группу, эквивалентную в плане реакционной способности функциональной группе реагента К. Продукт реакции синтетического эквивалента Е с субстратом Б после простой обработки дает тот же результат, который получился бы в реакции реагента К с тем же субстратом 3.
Так, синтетическими эквивалентами ацетил-аннана являются соединения (25) — (28). МС [' ОЕ[ (25)[49[,[50) 676 (2б) О И нв вн н Ме $ В.и Ме вн ~ (32] Н 5 2-метил-1,3-дитиан (27) О О5Ме Р] ~~ + Мез5]С)( — ' Р— ~ н нн чта. -вв 'с Обйн(ез — Ф с)] (28) ]53] Реакции солей (25)-(28) с кетонами протекают следующим образом: О О н,ое 3 нвМ2Е (5О] (25) + б77 О Мео ОН Н ОЕ з н ТМ21 ]51] (26)+ (27) + с Б НБО НтО ТМ21 (52] О О НЗО ТМ20 ]53] Мезе (гв)+ РЬ СН Предшественник синтетического эквивалента синтона (23)— весьма полезный в синтезе реагент (29) — получают следующим способом (54]: О О 1 + НВг — ь но он Н Вг н н Н' (29) С помощью реагента (29) можно осуществить синтез ТМгг: Удобным синтетическим эквивалентом кетена в реакции Дильса — Альдера служит а-хлоракрилонитрил (55]: Ме МеО ОНО ТМ23 С) Н~О Дальнейшая методология анализа предполагает правильный выбор трансформа.
Следует помнить„что трансформы должны соответствовать известным реакциям. При выборе трансформа полезны следующие правила: 1. Вначале следует провести расчленение связей, «вторые легко создаются. При этом лучше всего удалить лабильные группы с тем, чтобы в синтезе ввести эти группы в последнюю очередь. Анализ. С Вг ТМ24 Если бы мы не провели расчленение лабильной (и легко создаваемой) ацетальной группировки в начале анализа, она могла бы помешать расчленению связи С вЂ” Вг, поскольку в ходе бромирования произойдет расщепление ацеталя. Синтез.
Сно НО ОН таю НО Вг 2. В том случае, когда в ТМ присутствует трудно удаляемая (а следовательно, и трудно вводимая) группа, может быть, ее и не следует удалять. В таком случае лучше попытаться найти 679 доступное исходное соединение, которое уже содержит нужную группировку. Как можно раньше следует удалить при анализе группы, затрудняющие введение других групп (например, группу ЬГО, в ароматических соединениях).
Трансформ должен удалять как можно больше функциональных групп и, если возможно, стереоцентров. Расчленение молекулы следует проводить «малыми укусами» (зща11 Ь1гез) на большие осколки. Иными словами, надо добиваться максимального упрощения структуры, разрывая минимальное число связей.
Этот принцип является достаточно общим для ретросинтетического анализа. Предпочтение следует отдавать расчленению по стратегическим связям (см. «Стратегии, основанные на топологии»). Если необходимый трансформ осложняется наличием некой подструктуры, используйте вспомогательный трансформ, удаляющий эту подструктуру. Так, например, ТМ25 предполагает проведение ТГ эпоксидирования: ТГ эпоксидироваиия О 1 ТМ25 Однако применять в данном случае ТГ эпоксидирования нельзя, так как при действии надкислоты произойдет расширение цикла (реакция Байера-Виллигера): Поэтому для ТМ25 вначале надо применить трансформ РО1 (защита карбонильной группы): о ТМ25 --- — ».'» О О 680 Π— ~ ТГ эпоксидироввиив ! О б.
Существует лишь небольшое число реакций, в которых одновременно образуются две или более связей (например, реакция Дильса-Альдера (14+2]-циклоприсоединение), реакции 12+Ц-, 12+2$- и 13+21-циклоприсоединения). Поэтому предпочтение следует отдавать таким трансформам, которые соответствуют тандемным реакциям. В ходе таких реакций возникающая связь сближает определенные части молекулы, задействованные в последующих превращениях. В качестве примера можно привести аннелирование по Робинсону: ТГ Михаэли В О О В данном случае реакция Михаэля сближает карбонильную и метильную группы, что благоприятствует альдольной конденсации, приводящей к образованию шестичленного цикла (аннелирование).
Предпочтение следует отдавать тем трансформам, которые соответствуют «мощным реакциям», например реакции Дильса-Альдера, альдольной конденсации и др. (см. табл. 29.1). Предпочтение следует отдавать расчленению по ответвлениям„которые находятся рядом с такими функциональными группами, как С=О и ОН. В этом случае большую помощь может оказать анализ естественной полярности связей, что быстро приводит к нужным синтонам. Н 8Е 8О О О 681 9.
Следует рассмотреть все лары функциональных групп в молекуле, чтобы найти трансформы для наиболее продуктивных расчленений. Последнее положение (9) вызвано тем, что наиболее продуктивные расчленения получаются на базе ретронов, включающих две функциональные группы. Примем следующие обозначения ретронов (Х и У вЂ” функциональные группы): х; 1,2-ретрон х (тнп 1) 1,3-ретрон Х У 1,1-ретрон 1,б-ретрон 1,5-ретрон 1,4-ретрон — С вЂ” ОН О ~~==Π— С=Я ! ! КО 682 Для ретронов типа1 расчленение сводится, как правило, к отщеплению группы Х 1обычно в виде анионного синтона).
При этом отшепляющейся группой Х может быть и углеводородный (алкнльный, арильный) фрагмент. Ретроны типа П предполагают расчленение какой-либо из С-С-связей, входяших в состав ретрона, либо, наоборот, сочленение (1,6-ретрон). Ретроны, в которых группы Х и У разделены более чем шестью атомами углерода, так или иначе можно свести к ретронам типов 1 или П. В плане синтеза наиболее продуктивны для создания новых С-С-связей соединения с кислородными, а также нитрнльной функциями.
Поэтому весьма полезной тактикой анализа является превращение функциональных групп (РО) по возможности в гидроксильную, карбонильную, сложноэфнрную или нитрильную: 29.4. АНАЛИЗ РЕТРОНОВ ТИПА 1 Расчленение 1,1-ретрона всегда приводит к карбонильной группе или ее аналогу: Основные случаи расчленения 1,1-ретрона приведены на схеме 29.2. С х е м а 29.2. Расчлаиеиия 1,1-ретааиа Х ОН вЂ” ~ х~ ~о н~ х~-ко~слл Х 0 ОН О Х 2Х + ХΠ— анкил ария ОК О вЂ” Х 1х1Н вЂ” ~ Ха+ — С '1Ч+ Н~ ХО= анкил ария Иногда в анализе полезно 1,2-ретрон превратить в 1,1-ретрон с помощью трансформа РО1, как, например, в случае ТМ26. Анализ. ОН ОН Д =~(~~ 1,1-ретрон 1,2-ретрон ТМ26 а83 Синтез [561.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
