04 - (2004) (1125803), страница 96
Текст из файла (страница 96)
В таком случае выход ТМ в расчете на исходное соединения А, составит 0 бы. 100 06% 714 Последняя стадия в синтезе луцилулина — реакция Манниха кетона ТМ38. При таком подходе 99% всех синтетических усилий уйдут впустую. Образно эту ситуацию описывают как действие «арифметического демона». Существуют, по крайней мере, два способа борьбы с «арифметическим демоном». Первый из них — увеличение выхода на каждой из стадий. Если бы в рассматриваемом примере удалось поднять выход на каждой стадии до 90%, выход ТМ, считая на Ап составил бы 0 9м.
100 35% Второй способ разрешения данной ситуации — переход от линейных схем синтеза к сходящимся (квявергентным) 19). Конвергентный синтез представляет собой две или более цепочки линейных синтезов с меньшим числом стадий. Завершающей стадией синтеза является взаимодействие продуктов таких цепочек, приводящее к ТМ: А1 — ю Аз — е Аз — «» А« — м- А5 — м А« ТМ В~ — »«В2 — — ~~ Вз — ~и В« — ~ю В5 Общее число стадий при таком подходе не сократилось (10 стадий). Однако при выходе на каждой стадии 60%, выход ТМ, считая на Ап составит уже 0,6~ 100 = 4,6% При выходе на стадиях 90% общий выход ТМ равен 0,9~ 100 = 53% Это уже приемлемый результат. При конвергентной стратегии промежуточные соединения являются билдинг-блоками, соединение которых и приводит к ТМ.
Правда, все преимущества конвергентного синтеза могут быть дезавуированы, если на стадии соединения билдинг-блоков (Ае и В5) выход окажется низким. Число биллинг-блоков для построения данной ТМ может бьггь и больше двух. В качестве примера рассмотрим анализ [86) липоксина А«вЂ” соединения, родственного лейкотриенам, которые содержатся в тканях организма, участвуют в воспалительных реакциях и являются медиаторами анафилаксии (аалергической реакции немедленного типа, развивающейся в присутствии аллергена). 715 ОН ОН ОН СООН липохсин А4 ТМ39 ОК ОК ОК Вг О СООМе .,РРЬз М;Я=~- Вг~ (48) (49) (50) К = (г-Вв)Мез81 Такому расчленению ТМ39 соответствуют трансформы: а) Т1 кросс-сочетания (Рд~/Сп ); Ь) ТГ стереоселективного гидрирования; с) ТГ Витгига. Проведенный анализ резко уменьшил молекулярную сложность: полученные ключевые фрагменты (48) — (50) гораздо проще, чем ТМ39.
Синтез, соответствующий данному анализу, является конвергентным. Синтез (861. ОК ОК СООМе ( ) Вц)л -78 'С (50 12 СеНь ВгМез 716 Так, молекулу липоксина А~ (ТМ39) можно разбить на три ключевых интермедиата (билдинг-блока): 48, 49 и 50. Анализ. ок ок СООМе е Мез8) (98%) ок ок СООМе )) РОНО, 2) КОН, Н О (85%) (51) ок ок СООМе и(РРь~)4 ЫЧН,, Си) (96%) он он СООМе КР,)З. РР .К 13МГ он (83%) он он СООМе Н, РР)В )О, РЬ(ОАс)и хинолин (53%) 1) 1лон) ТНР-Н7О ТМ39 2) Нзо~ (90%) 717 Ретросинтетический анализ является эвристическим подходом. Такой подход предполагает разбиение задачи на ряд подзадач, последовательное решение которых и приводит к решению собственно первоначальной задачи. Анализ ТМ39 включает три подзадачи — синтез билдинг- блоков (48) — (50), которые решаются самостоятельно [86).
Здесь мы остановимся только на способах создания нужной конфигурации хиральных центров в билдинг-блоках (48) и (50). Синтетическим предшественником соединения (48) является хиральный спирт (52). [ ОН (52) Соединение (52) можно получить с помощью хиральных восстановителей — комплексного гидрида алюминия (5)-В1ХА1.-Н [87[ или хирального борана — алпинборана [88[: Ме м '~,.3 ~""»' "В О ООК А1 О Н (5)-В1ХА1.-Н (К = Ме, Ес) алпинборан Зги реагенты восстанавливают соответствующий кетон, давая спирт (52) с нужной конфигураций хирального центра [87, 88]. л.впаяю:и ОН (Я-(52), (ее 84 — 92%) О Ряд последующих реакций [86[ превращает спирт (52) в соединение (48) (52) -+ -> (48) 718 Ключевым моментом в создании нужной абсолютной конфигурации соединения (50) является энантиоселективное эпоксидирование по Шарплессу [86]: г-ввООН, Т1(ОРГ-04 ОСНзРЬ 1)-( — )-лиэтилтартрат О ОСНзРп — в» (50) 29.9.
ЗАКЛЮЧЕНИЕ Ретросинтетический анализ изначально был задуман как формализованный подход, позволяющий планировать синтез с помощью компьютера [2]. Впоследствии под руководством Кори была разработана соответствующая компьютерная программа, получавшая название ЬНАБА (Ьо81с апг) Неипзбс Арр11ед го БупФег)с Апа1уз)з) [89]. Это интерактивная программа, анализирующая введенную в компьютер ТМ в ретросинтетическом направлении и генерирующая «дерево» потенциальных синтетических предшественников. Основные шаги в таком антитетическом анализе соответствуют трансформам, которые выбираются с учетом присутствующих функциональных групп и структурных особенностей ТМ [90].
Если число синтетических стадий невелико, программа 1.НАБА дает химику-синтетику вполне приемлемый выбор нескольких путей синтеза. Эта программа базируется на стратегических связях и генерирует «дерево синтеза», оставляя право выбора за химиком. Трудности резко возрастают с увеличением числа стадий синтеза. Так, например, если число стадий равно 25, и при анализе каждой стадии производится по 3 расчленения, число возможных путей возрастает астрономически: 25з = 15625. Полученное при этом «дерево синтеза» вряд ли может оказать помощь синтетику. Позже Дж. Хендриксоном была разработана более совершенная компьютерная программа БТХСЕХ (ЯЩпез)з ЯЩегапоп) [91, 92], центральной задачей которой является не генерирование пути синтеза, а его выбор.
В программе БУХОЕХ «дерево синтеза» разбивается на несколько независимых деревьев синтеза, не содержащих общих реакций. Каждое из таких «вторичных» деревьев синтеза анализируется самостоятельно. Большим достоинством программы БУХОЕХ является возможность выбора оптимального, в том числе и конвергентного пути синтеза. Еще одна программа, разработанная Р.
Бароном для микрокомпьютера, носит название МАЕБЕ1Ь/БОБ (31пщ1агей Ягбан(с аунг)тез(з) [93]. Эта программа является скорее подспорьем для химика, этакой электронной «записной книжкой». Базисом программы являются [93] примерно 350 реакций, составляющих около 33% реакций, содержащихся в монографии Марча и Смита [94].
Программа МАЕБЕ1Ь/БОБ базируется на ретросинтетическом анализе. Барон разработал и другую программу, основанную на ретросинтетическом подходе (ВЕКЕБТ вЂ” ЕЕзеагс)т Гог Же КЕу ВТер) [95]. На базе хиронного подхода С. Ханессианом разработана компьютерная программа СЫгов Ргойгаш [44]. В настоящее время доступны также компьютерные программы «второго поколения» для планирования синтеза [96]. Конечно, использование компьютерных программ значительно расширяет возможности химика-синтетика в планировании многостадийных синтезов. Однако окончательный выбор остается за химиком, с его знаниями и интуицией. Кори критически оценивает возможности ретросинтетического анализа как эвристического подхода: «эвристика в данном случае используется как существительное, означающее эвристический принцип, "грубый расчет" ("а пт(е-о(-йзпшЬ")', который может коротким путем привести к решению проблемы, либо завести в темный переулок» [2].
Как бы ни были хороши компьютерные программы, помогающие планировать синтез, решающее слово остается за химиком и его искусством синтетика. Истинный химик-синтетик старается в первую очередь составить схему синтеза самостоятельно.
При таком подходе не следует ограничиваться какой-то одной из стратегий ретросинтетического анализа (см. выше), надо использовать в анализе как можно больше стратегических линий. После того как синтез спланирован, наступает самый ответственный момент — экспериментальная реализация составленного плана. Здесь уместно привести слова Кори, относящиеся к «доретросинтетическому» периоду в органической химии [3]: «Длинные многостадийные синтезы из 20 или более стадий могли с уверенностью проводиться, и это несмотря на дамоклов меч синтеза: неудача лишь на одной из стадий — и сразу же весь проект ожидала смерть».
Эти слова остаются актуальными и сейчас: тот же «дамоклов меч» занесен над любым сложным синтезом. Тем не менее, подобные трудности побуждают химиков разрабатывать новые подходы и новые методические приемы в синтезе. 7»в ' «А гв!с-ог-Ипип⻠— кустарная работа. ЛИТЕРАТУРА 1. 2. 3. 4.
5. 5а. б. 7. 8. 9. 10. 11. 12. 13. 14. 15. 16. 17. 18. 19. 20. 21. 22. 23. 24. 25. 26. 27. 28. 29. 30. 31. 32. 34. 35. 36. 37. 38. 39. Титце Л., Айхер Т. Препаративная органическая химия. — Мл Мир, 1999, с. 526. Согву Е.Х, )г)рйе Иг Т,Бс)епсе.1969, ч. 166, р. 178. Согеу Е Х, СЬепКХ ТЬе )лг8!с оГСЬеппса1 Буп)Ьеяз. %0еу, Ы.- гг., 1989. Ига~тел Я. Ощашс Буп)Ьез!з: ТЬе )3!зсоппесг!оп АрргоасЬ. %йеу, СЬгсЬ- еяег,!982; Игала Я. %огЬЬооЬ Гог Ощап!с Буп)Ьез!з: ТЬе )7!зсоппесВоп АрргоасЬ.
%0еу, СЬгсЬезгег, 1982. Мол' К., Ма!ги! М. ТеггаЬедгоп. 1968, ч. 24, р. 3127. Соту Е.Х. Опап. Веч. СЬегп. Бос. 1971, ч. 25, р. 455. .9п!1Ь М В. Ощашс Буп)Ьез!з. Мсбтчч-Н!11, 2"в ео. 2002. ЯееЬасй В. Агще и. СЬет. 1пг. Ес. Еп8!.1979, ч. 18, р. 239. Ноге ТА. (ег)). )Зтро!ег) Буп)Ьопз. %Веу, Ы.-У., 1987. Но Т.-Х. Тасг!сз о10г8ашс Буп)Ьез!з. %г!еу, Ы.-У., 1994. АМег К., )Ъйг И'. )леЬ!8з Апп.
СЬсгп. 1949, ч. 564, р. 109. Оаггтал Р.О., ) атайисЫК Х Ог8.СЬегп. 1978, ч. 43, р. 4654. Тйхе Е.-Г., Киейюгчзк) О. ТеггаЬейгоп ).егг. 1981, р. 2! 9. Ягог1с О., Мейей А., Юач!ег ХЕ. Е Атп, СЬет. Бос. 1963, ч, 85, р. 3419. )гойе! Е., К!ий Иг, ВгеиегА. Ог8. Буп)Ь. 1974, ч.
54, р. 11. Согеу Е.Х, Еш)еу Н.Е., Яий)п Х И', 1, Ощ. СЬет. 1976, ч. 41, р. 380. Кеигеп!гоген Р Г., Ят!1Ь М.В. 3. СЬет Бос. Регйп Тгапз 1, 1994, р. 2485. Вогзсйе И"., ГеВА. СЬет. Вег. 1906, ч. 39, р. 1809. ВиеЫталп К. Буп)Ьеяз. 1971, р. 236. Егйегеайе Я.Х Е Огй. СЬет. 1966, ч. 31, р. 1990. Ясйоер~ С., Еейталл О. 1.)еЬ. Апп. 1935, ч. 518, р. 1. Ни!гйеп В., О8! Х СЬет. Вег. 1960, ч. 93, р.
2693. Агпо1й К Т., Яйогче!! ХЯ. Е Ат. СЬет. Бос. 1957, ч. 79, р. 419. См. (1(, с. 259. Зелинский НД., Елагина Н.В. Докл, АН СССР. 1945. т. 49, с. 591; Сгат 1).Х, Яге1лЬег8 Н. Е Агп. СЬет. Бос. 1954, ч. 76, р. 2753. Вйс!ге ГГ., Агиага Х, Ноогепйоз М.,1., Ноге)йлйЕ.В. Х Ат. СЬет. Бос. 1953, ч,75, р. 54!8. И ггкор В., Рапгс ХО., ВшвпЫит М Х Ат. СЬет. Бос. 1951, ч. 73, р. 2641, Фишер Г. Синтезы органических препаратов.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
