04 - (2004) (1125803), страница 94
Текст из файла (страница 94)
ОН н,во, Другой аналогичный пример 1,1-ретрона, сводящегося к карбонильному соединению, — анализ а-аминокислот. Анализ. 1,1-ретрон 1,2-ретрон ТМ27 Ме :-ф СХО + -:Ф МеСНО + )ЧН НзХ Синтез (реакция Штреккера) [57[. Ме МеСНО + ХаСХ ~-» ) — ' — в- ТМ27 О ! НОВ Н2Х~ (52-60%) Анализ 1„2-ретрона лучше всего основывать на спиртах.
Для этого прежде всего с помощью трансформа ГСз1 необходимо получить концевую ОН-группу. Наиболее продуктивной тактикой дальнейших расчленений является трансформ раскрытия оксиранового (эпоксидного) цикла. В случае а-замешенных карбонильных соединений прибегают к тактике а-галогенирования или аалкилирования кетона (схема 29.3). ба4 Схема 29.3. Раеелеиевае 1,2-ветрове х осок х ..~ С1 =.~> ха (= ~о ) О ОЭ х ~:Ъ ха Н о Н Структурным фрагментом многих лекарственных препаратов являются производные 2-диалкиламинозтанолов, например: Ег ~Е~ Х Э СОО ~ Н С)Э Ме Ме Ро ~ХЭ Р вЂ” О Н РЬ С!Э новокаин димедрол Синтез этих соединений основан именно на раскрытии эпоксидного цикла.
Рассмотрим аналог азотистого иприта ТМ28 — противоракового препарата, действие которого основано на прерывании синтеза белка благодаря выраженной способности ТМ28 алкилировать группы ОН и ХНз (анхимерное содействие атома Х), В соответствии со сказанным выше, вначале следует применить трансформ РО1, так как в молекуле ТМ28 присутствует 1,2-ретрон (выделенные связи). б85 Анализ. ).г Полученное соединение также содержит 1,2-ретрон. Для того чтобы использовать тактику, основанную на эпоксидном цикле, следует вначале прибегнуть к трансформу этерификации (КОО): Мы пришли к доступным соединениям — этиленоксиду и антраниловой кислоте. Теперь можно написать схему синтеза.
Удивительно, но синтез оказывается намного проще, чем можно было предположить, взглянув на формулу ТМ28. Синтез 1581. 1% 77 избыток О ч. О Здесь уместно сделать замечание относительно реакций внутримолекулярной циклизации. Такие реакции термодинамически выгодны. С „'7— ) н,о О СООН О 1 частица 2 частицы Циклизация происходит легко, поскольку этому благоприятствует энтропийный фактор (увеличение числа частиц). Продуктивные расчленения 1,3-ретрона х т могут быть проведены только на «карбонильном уровне», т.е.
одной из групп Х, У должен быть карбонильный атом О (либо атом )ч цианогруппы). Основной тактикой при этом является трансформ Михаэля. Так, при анализе соединения ТМ29 вначале следует перейти именно на «карбонильный уровеньь, Дальнейшее расчленение после этого очевидно. Анализ. Акрилонитрил — доступное соединение, и наиболее рационально базировать синтез на нем.
Синтез [591. ОН н,, жри,о, ТМ29 На базе производных акриловой кислоты можно проводить расчленения и других соединений, в которых, на первый взгляд, не виден 1,3-ретрон. Полезно помнить об эквивалентности (в плане синтеза) таких групп: с Нзы = 1ч~ С этой точки зрения к 1,3-ретрону сводится анализ ТМЗО— лекарственного препарата, обладающего ноотропным действием. Если увидеть, что аминогруппа в ТМЗО сводится к нитрилу, то дальнейший ход анализа становится понятным.
Анализ. Н~М )' ТМЗО 1,3-ретрон Учитывая, что акриламид — доступное соединение, синтез ТМЗО можно представить нижеприведенной схемой. Сингаез 160). О (74%) Большие возможности в анализе 1,3-ретрона предоставляет использование медьорганических реагентов. В соединении ТМ31 связи С-С, входящие в состав 1,3-ретрона, выделены. Анализ. О О ОЕ1 ТМЗ1 Са1л бав Синтез [61].
О бгО ТМ31 ТНР, 78 С, 1,5 ч (30) К тому же исходному соединению приводит анализ соединения ТМ32 (анальгетика). Начиная с расчленения наиболее лабильной связи, мы приходим к 1,1-ретрону — ретрону Гриньяра. Расчленение этого ретрона приводит к 1,3-ретрону. Анализ. 1,1-ретрон ХМез ТГ Мин1зли + НХМе~ О (30) О 1,3-ретрон Тогда синтез ТМ32 будет выглядеть следующим образом. Синтез [62].
ХМе2 ц мегмн 1М11 2) РЬЫ Ру РЬ ОН (30) Поскольку 2-циклогексенон (30) часто встречается как исходное соединение во многих синтезах, полезно запомнить методы его получения. 690 он о МаОН Ньс 70-100 атм НС1 [63) % Ренея он он (95%) (75%) (86%) (82%) Расчленение 1,3-ретрона можно проводить также, основываясь на реакции карбокуприрования алкинов. Амализ. РОА СиВи-и .-В. ОР ~ „.~„~~) ~Е, — ~ ОЕА ОЕ1 ТМЗЗ Е1ОН Тзон он ц [5А(Н4 г) )НЗОО [64) ОЕт о 1) ЬМН4 [65) О 2) НЗО Синтез [661. О НС(ОЕк) ОЕ! 1) н-ВвзСи1л, Е~зО, -55 'С ТМЗЗ Н НВ ОЕГ 2) )ЧН,С)-НзО (91%) Не следует забывать и о классическом варианте анализа 1,3- дикарбонильного ретрона, основанном на сложноэфирной конденсации либо на конденсации по Кляйзену: О ( ~'ок' О Р-- О - (1 ок' 29.5.
АНА)1ИЗ РЕТРОНОВ ТИПА П Расчленение ретронов типа 1! лучше всего проводить на базе трансформов алкилирования енолятов или эпоксидов (необходима тактика РОА), Михаэля и Дильса — Альдера. В последнем случае анализ должен включать трансформ сочленения (К). Эти подходы резюмированы в табл. 29.2.
О к о н ч а н и е табл. 29.2 1,5-ретров 1,6-ретров О О >Х,' Как видно из табл. 29.2, при анализе 1,4-ретрона используется трансформ ГОА. В результате возникает новый 1„4-ретрон (расчленение Рз) и 1,3-ретрон (расчленение 1)1). Анализ (расчленение Р~). О О СООЕ1 12 Е1ООС О О ТМ34 О О СООЕ2 ОЕ1 О О 694 Синтез [671. О О Е1ООС О О 185 †1 'С, Нзо О О О О ТМЗ5 О О СООЕ1 О О Э [! + З СОЕ1 О О О 1[ [! = Е1ОС вЂ” Р(ОЕ1)2 2 лзсм т) н,во„ вЂ” РзОН, — СО Анализ (расчленение Р,). ТМ34 (81-89%) Синтез [68, 69]. О О О 11 Р(ОЩ О О О Е1ОС вЂ” Р(ОЕ1~ О сосо о Е10Н НЕ (71%) О О НО — ~~ ТМЗ5 1,5-Дикарбонильный ретрон предполагает расчленение с помощью трансформа Михаэля.
Этот ретрон появляется в анализе кетона Виланда-Мишера (ТМЗ6) — важного билдинг-блока в синтезе стероидов [70] и терпеноидов [71]. В ТМЗб присутствует ретрон альдольной конденсации, в соответствии с которым и следует провести первое расчленение. Анализ. О О тг миоазее О О 1,5-ретрон ТМЗ6 О О 696 О о0 Р— => сно+ Сиил7ез [72, 73[. ОН О НаОН, Нз СН1 % 555 ХаОН ОН ОХа О О О (57-61%) ( 55Н 555555 — НзО (63-65%) Если на стадии альдольной конденсации вместо пирролидина использовать Я-( — )-пролин, получается в основном один (5) стереоизомер кетона Виланда-Мишера (31) [74[. О О Ю-(31) Сочетание реакции Михаэля с альдольной конденсацией было использовано также для слиро-аннелирования. Так было получено соединение (32) — промежуточное вещество в синтезе афиднколина — потенциального противовирусного и антимитотического агента [75[. 24 †14 697 сно о 3.
1)В(), К,СО, о ~ме: н !~ о ~си, сно е ~мн. ан о" Оее ~ Ме ьйа'' ~О (32) ТМ37 Это соединение содержит трудно создаваемый фрагмент— двойную связь с У-конфигурацией. Число атомов углерода, составляюших цис-фрагмент молекулы, равно б, что позволяет использовать тактику, базируюшуюся на 1,б-ретроне. Анализ становится понятным после трансформа ГОА — добавления еще одной гидроксильной группы. ' Г5В~5 — 1,5-Диааабииикло 15.4Л1 униеиен-5. 698 Анализ 1,б-ретрона, включающий трансформ сочленения (К) уже встречался на примере ТМб (см.
выше), где решаюшим моментом в создании структуры и ее стереохимии была комбинация реакции Дильса-Альдера и озонолиза. Соединение ТМ37 было использовано как интермедиат в синтезе ювенильного гормона мотылька Сесгориг. Анализ. РИ но (зз) Трансформ сочленения (К) соответствует в данном случае реакции озонолиза соединения (33).
Для того чтобы сделать однозначным озонолиз именно необходимой (левой) С=С-связи, следует ввести электронодонорную группу, облегчаюпгую окисление: (33) => ! ! ! (34) Таким образом, анализ привел к доступному соединению— метиловому эфиру и-крезола (34). Сингл ез (761. МеО 1) 1 экв. Ои -78 'С ХН3*-33 С 3) ХаВН4, ЕгОН, -78 С Ме т*а ГлАГН„ тмэ7 В4О ру,о с НО ТзО 29.б. ИСПОЛЬЗОВАНИЕ ЗАЩИТНЫХ ГРУПП В СИНТЕЗЕ В многостадийном синтезе, как правило, приходится иметь дело с полифункциональными соединениями. При этом возникают две проблемы. 1) Не все функциональные группы совместимы в одной молекуле. Так, например, эфир а-аминокислоты неустойчив; он легко образует гетероцикл (дикетопиперазин), а также полимеризуется: — ЕЮН Нельзя получить магний- или литийорганическое соединение, содержащее в молекуле карбонильную функцию, и т.д.
2) Один и тот же реагент может взаимодействовать с разными функциональными группами. ,о к-с', 'с~ нн о — сон ! СОК НН ОН В рассмотренных ситуациях используют избирательную блокаду тех или иных функциональных групп, создавая так называемые защитные группы, маскирующие данную функцию. Так, например, реакция Кневенагеля между ванилином и малоновой кислотой осложняется другими реакциями, связанными с наличием фенольной ОН-группы. Поэтому ОН-группу ванилина блокируют, нзащищают» )77].
СНО СНО кгс03 ОМе ОН тоо ,О К-СН-С ОЕг О О К О !! ! !! К-СН-С-ХН СН-С вЂ”- ! )н)Нг сн (ооон) пиридиив пиперидин О рй сн,сн,соон сн=сн-соон Нь Рд/С ОМе ОМе ОН (80%) О РЬ К НО' к,н О (ТНР) В,„НОРО к-о — юнк к-он (ТМВ) Ме „„В.о к — о — к; — к. †к к — он ! тнр Ме (гвом8) К вЂ” ОН Н,, Рд/С к — о — он Рк к — он (Вп) К вЂ” Π— СН7ОМе — а К вЂ” ОН нс1 рн - 1 (МОМ) Конкретную защитную группу выбирают с учетом реагентов и условий реакции (защитная группа не должна разрушаться). Например, группа ТНР устойчива в щелочных условиях (рН 6-12), но неустойчива к водным растворам кислот и к кислотам Льюиса. ТНР ~руина относительно устойчива к действию нуклеофилов и металлоорганических соединений, к гидридам, гндрированию и действию окислителей.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
