04 - (2004) (1125803), страница 90
Текст из файла (страница 90)
хим. наук доцентам химического факультета МГУ им. М.В. Ломоносова В.П. Дядченко. 637 29.1. Введение .. 29.2. Основные понятия ретросинтетического анализа ...,. 29.3. Типы стратегий в ретроситетическом анализе .......... 29.4. Анализ регронов типа 1 .. 29.5. Анализ ретронов типа и 29.6. Использование занятных групп в синтезе ................. 29.7. Выбор стратегии анализа .
29.8. Синтез линейный и конвергентный 29.9. Заключение .. Литература. 637 ... 639 ... 658 683 . 692 ... 700 703 ... 714 719 721 Синтез [11. щ (77%) Н (82%) (й)-и-тсрпинеол (ц Однако планирование синтеза другого соединения, такого как (2), потребует уже значительных интеллектуальных усилий'.
ОН Н цедрол (2) Очевидно, синтезировать цедрол (2) гораздо труднее, чем терпинеол (1). Трудности вызваны более сложным строением молекулы (2). Иными словами, соединение (2) имеет большую молекулярную сложность по сравнению с (1). Молекулярная сложность определяется наличием в структуре колец, разветвлений, асимметрических атомов углерода и т.п. В настоящее время химик-синтетик располагает большим арсеналом известных реакций, которые можно использовать для создания тех или иных элементов сложной структуры. Вопрос заключается в том, как наиболее рационально использовать этот арсенал.
Как правило, решение представляет собой «цепочку» превращений, состоящую из промежуточных веществ (А, В ...), соединенных определенными реакциями. Итогом этой цепочки превращений является целевая молекула или ТМ (олг аигл. ТагЗег Мо!еси1е). ' Если на конце связи не изображен какой-либо атом или группа атомов, подразумевается, что там находится группа Снз. реакция 1 реакция 2 А В с ., «м Молекула вещества, которое надо синтезировать, называется целевой молекулой ТМ.
Обычно путь к данной ТМ можно пройти не одним способом, а несколькими. Поэтому при планировании синтеза приходится анализировать несколько «цепочек синтеза», Выбор оптимального пути синтеза определяется числом стадий, доступностью исходных соединений и реагентов, простотой проведения реакций, легкостью выделения продуктов и их выходами. До начала 1970-х годов химики при планировании синтеза использовали мнемонические ассоциации.
При этом определяющим моментом было распознавание сходства между каким- либо ключевым фрагментом структуры, которую надо было создать, и структурой известного или потенциально доступного соединения. Уже к середине 19б0-х годов был разработан систематический подход к планированию синтеза [2]. Этот новый путь включает в первую очередь анализ особенностей структуры ТМ и последующие манипуляции с молекулярными структурами в направлении, обратном синтезу. Такой системный подход к планированию синтеза целевой молекулы ТМ получил название «ретросинтетический анализ», основоположником которого являет! ся американский химик, лауреат Нобелевской премии 1990 г. Илиас Джеймс Кори. Идеи И.
Кори [2, 3] были восприняты и развиты многими химиками. Важную роль в популяризации подхода И. Кори сыграли монографии Стьюарта Уоррена [4]. 29.2. ОСНОВНЫЕ ПОНЯТИЯ РЕТРОСИНТЕТИЧЕСКОГО АНАЛИЗА В основе ретросинтетического анализа лежит идея постепенного уменьшения молекулярной сложности целевой молекулы (ТМ). С этой целью умозрительно проводят последовательное упрошение структуры ТМ, соблюдая определенные правила, до тех пор, пока в схеме не появится доступное соединение, либо такое соединение, способ синтеза которого известен. Поясним это на примерах.
Рассмотрим 3-гидрокси-2-метилпентаналь(3) — продукт альдольной конденсации пропаналя: ' Употребляется также термин «антитетический» (апбсьепс, т, е. противоположный синтетическому) анализ 131. 639 н (3) У продукта конденсации молекулярная сложность выше, чем у пропаналя: в молекуле (3) больше атомов, углеродный скелет разветвлен, присутствуют два стереоцентра (асимметрических атома). При планировании синтеза соединения (3), следует мысленно провести преврашение, обратное синтезу. При этом мы расчленим молекулу (3) (назовем ее ТМ1) по центральной связи С-С: ТГааьлольной конденсации Н Мысленно нроводимые реакции, обратные реакциям синтеза, называютсл трансформами Г Щ.
Цель трансформа — уменьшение молекулярной сложности. Трансформ имеет двойное название: по реакции синтеза (в случае ТМ1 — ТГ альдольной конденсации) и по направлению анализа или природе трансформа (в случае ТМ1 — расчленение В (от англ. Йзсоппес6оп)). Для того чтобы отличить трансформ от реальной реакции, при написании трансформа используют двойную стрелку: Аналогично можно анализировать соединение ТМ2: Анализ. ТМЗ 640 Н СООЕ1 СООЕ~ Н СООЕГ ТГгиарнроааиия СООЕг СООЕ1 ТГ Дильеа — Альлера В случае ТМ2 нам встретились два трансформа: ТГ гидрирования (или РСА — Еппсг!опа! Сгопр Адйбоп) и ТГДильса — Альдера (или  — расчленение).
Такой анализ в направлении «назад«,начиная с целевой молекулы (ТМ) и называется ретрссинтетическим анализом. Мы шаг за шагом изменяем ТМ в соответствии с известными нам реакциями, пока не придем к доступному соединению. При этом на каждом шаге следует проверять, существует ли реальная реакция (в направлении синтеза), соответствующая данному трансформу. После того как проведен анализ, можно написать схему синтеза. Синтез. Нь РЛIС вЂ” ТМ2 Наиболее часто при анализе встречаются следующие типы трансформов [3[: 1.
Расчленение 13: расчленение цепи (СН13 — с!та!и йзсоппесбоп); расчленение цикла (КСΠ— ппя йзсоппесйоп); отщепление функциональной группы (РС12 — Гппсйопа! ягопр д)зсоппесйоп); отщепление ответвления (АР13 — аррепдаяе д[зсоппес1юп). 2. Сочленение(К вЂ” гесоппесбоп): сочленение, например, в цикл (КК вЂ” г!пя гесоппесбоп). 3. Введение функциональной группы (ГСА — Гппс1юпа1 ягопр адййоп). 4. Замена одной функциональной грунны на другую (РС1 — Гппсбопа! ягопр ш1егсопчеггюп). 5.
Перегруппировка (К1 — геаггапяегпеп1). Таким образом, при ретросинтетическом анализе молекула ТМ превращается в свой синтетический предшественник с помощью трансформа. Этот предшественник в свою очередь становится предметом анализа и т.д. — до получения доступного исходного соединения. Эта процедура может повторяться многократно. пока не будет достигнут желаемый результат (доступное соединение). Так, даже для анализа не очень сложного соединения ТМЗ приходится применить шесть трансформов. и — 1470 641 и:нн,~ В -в,он но 1соон1, вмв ОМе Поскольку к одному и тому же соединению можно прийти различными синтетическими путями, в общем случае путь анализа данной ТМ может разветвляться.
Допустим, первое расчленение ТМ может быть проведено пятью различными способами: С1 — доступные исходные соединения а4з «Полученные» пять новых (в результате трансформов Р1 — П5) молекул анализируются далее. Дальнейший анализ приводит к увеличению суммарного числа «ветвей» анализа. Процедура анализа на каждой из ветвей повторяется до тех пор, пока не приходят к известному соединению, которое удобно использовать как исходное.
Часть «ветвей» в схемах анализа приходится отбросить, так как в этом направлении происходит усложнение синтеза. В результате анализа строят «дерево синтетических интермедиатов» [5а] или «дерево синтеза» [2]: Следует уточнить понятие «расчленение» (д)зсоппес11оп), столь широко используемое в ретросинтетическом анализе. Термин «расчленение> означает мысленно проводимый разрыв связей, дающий последовательно более простые молекулы-предшественники, но всегда такши путем, чтобы эти связи могли быть вновь созданы в известных или разумных химических реакциях. При планировании синтеза могут стоять две задачи: Задача 1 — синтез данной ТМ из известного, заданного соединения.
Задача 2 — синтез данной ТМ при неопределенности исходного соединения. Как правило, химику-синтетику приходится решать задачу 2, т.е. проводить классический (полный) ретросинтетический анализ. Однако основы ретросинтетического анализа легче понять на примере решения задачи 1. Допустим, предстоит планировать синтез ТМ4, исходя из 2- метилпропена . О В ТМ4 находим два структурных фрагмента 2-метилпропена (выделены) 1 и 2. В соответствии с этим проведем расчленение связей С вЂ” С двумя путями: О ТМ4 (2) О О (7) (6) ' Пример заимствован из монографии М. Смита (о).
Мы уменьшили молекулярную сложность„проведя расчленения: каждый из полученных фрагментов (4) — (7) проще, чем ТМ4. Однако эта процедура мало что дала, так как пока мы не видим реальных реагентов, которые соответствуют полученным «осколкам» молекулы. Теперь примем два допущения: 1.
Связь, которую мы разрываем, должна создаваться малой последовательностью реакций, а лучше — одной реакцией. 2. Разорванные нами связи должны создаваться реакциями, включающими ионные интермедиаты (в редких случаях рекомбинацией радикальных частиц). В соответствии с этим, припишем заряды продуктам расчленений (4) — (7). Для (4) и (5) возможны два варианта: О О (4) д (донор) (5) а (акцептор) (4) а (5) (4а) (5а) (4а) (5д) МаВг С1 О О В ' Некоторые химики под синтоном понимают какой-либо полезный длл синтеза рсатснт, что нсаарно. 22 — м70 б45 Частицы (44(), (5а), (4а) и (5д) называются синтонами.
Идеализированный фрагмент (катион, анион, радикал, харбен), возникающий в результате трансформа расчленение (4)), называетсл синтоном. Синтон может быть реальным участником реакции, а может быть виртуальной частицей, не образующейся в ходе синтеза'.
Одна из задач ретросинтетического анализа — найти реальные реагенты, соответствующие синтонам. Так, полученным нами синтонам соответствуют следующие реагенты: При другом разбиении ТМ4 получаются такие синтоны О О (7) (7) а (б) (б) а Реагентами, соответствующими синтонам (б) и (7), могут быть, например, такие; (ба) (ба7 Вариант А лучше исключить из рассмотрения, поскольку взаимодействие магнийорганического соединения с и-хлоркетоном осложнится образованием зпоксида.
Остальные варианты ( — )7) вполне реализуемы практически. ТМ4 Вг з ° .* О О |в~: ОН 2)КОН,НО (7а) а* О ТМ4 (Р): — в он с ТМ4 Скорее всего, оптимальным является путь  — он включает наименьшее число стадий. Синтоны в зависимости от заряда подразделяют на а-синтоны (синтоны с акцепторным атомом, имеюшим положительный заряд) и И-синтоны (синтоны с донорным атомом, заряженным отрицательно). Аналогично, на атомы а- и д-типа подразделяются атомы С в углеродной цепи, имеющей на одном из концов акцепторную группу. Если углеродная цепь представляет собой полностью сопряженную систему, в ней наблюдается альтернирование донорных и акцепторных атомов: В настоящее время считают ]7], что такое же альтернирование акцепторных и донорных центров имеется и в насыщенной угле- родной цепи с акцепторным атомом на конце: 647 б х=о,ы а а а б а б Цепь атомов нумеруют, начиная с атома Х, которому приписы- вают нулевой номер.