Г.Ю. Риниченко - Лекции по математическим моделям в биологии 2002 (1123213), страница 25
Текст из файла (страница 25)
8,12. Фазовый портрет системы (8,9) ири раиных сооызогиениях параметров !указаны и теки!е), а пгшионарное сос!ояние (11) -- го той!нный фокус. 6 - П,1) — неустой гявый фокус, зкнрвая кривая — предельный цикл. ! Червинский Н. Мз Чернааскнй Д. С.. 1867.) 136 Колебания в биологических систелтах коордияатами (1,1), Изоклипы горизонтальных касательных определяются из уравне- ния (х — у)(х+ — у) = О, а изоклины вертикальных касательных — из уравнения хв (1+,), + На рис. 8.12 изобралсены фазовые портреты системы.
При в < -(1 — у) это устойчивый 8 фокус (рис. 8.12 а). Прн в > — (1 — -т) — неустойчивый фокус, окруженный предельным циклом (рис. 8.12 б). Колебании в гликолизе д» у дй ' (К,ах)(К „+у)' ду х у у ас ' (К +х)(К у -'у) (К'„.- у) Здесь зависимости скоростей реакций от переменных записаны в форме Михаэлиса — Ментеи (Моно), как это было представлено в уравнении (6.14). Если выполняются условия: К, » х, К у » у, можно произвести замену переменных: 1,с)сК' хй К' КтхКту~Я й) Кт Кто(ч й) д-й ' *к1г' 'ту Опустив штрихи у новых пероменных, получим систему и безразмерном виде: дх с>У / 1+г 1 — = 1 —;сут» с11 ' ' дс ' (, 1.с гу)' (8.10) где (д — й)эК,К у (К',)>/сй у Е к Классическим примером колебательной биохимической реакции является гликолиз.
В процессе гликолиза осущестютяется распад глюкозы и других сахаров, при этом соединения, содержащие шесть молекул углерола,превращаются в трикарбоновью кислоты, включающие три Активация молекулы углерода. За счет избытка свободной энергии в процессе гликолиза на одну молекулу шестиуглеродного сахара образуются две молекулы АТФ. Основную [Гл1-+Ф6Ф-+ ФДФ-+ роль в генерации наблюдаемых колебаний концентра- (к) Ь) ций компонентов реакции; фруктозо-6-фосфата» фруктово-1,6-фосфата и восстановленного НАД (нико»пи- Рис.
8.13. Упрощенная схема намипадсниидинуклеотид) играет ключевой фермент реакций гликализа. гликолитического пути — фосфофруктокиназа (ФФК). Упрощенная схема реакций щ>едставлена на рис. 8.13. На схеме 11>з) . — глюкоза, Ф6Ф .-. фруктозо-6-фосфат -- субстрат клк>чевой реакции, ФДФ вЂ” продукт этой реакции, который является субстратом в следующей стадии. Обе реакции катализируются ферментами.
В безразмерных переменных система описывающих реакции уравнений может быть записана в виде; 136 Л.кц В х Рис. 8.14 и, 6. Модель гликализа (8.10). Кинетнка изменений концентраций фруктово-6-фосфатв бт) и фруктозодифосфата (у) (справа) и фазовый портрет системы (слева) при разных значениях параметров системы, а -- бесколебательный процесс (узел на фазовой плоскости), а — -- 0,25; г —...
1. б — затухающие колебания (устойчивый фокус на фазовой плоскости) а = 4; г=0,2. Кинетика изменений переменных и фазовые портреты системы 18.10) при разных значениях параметров представлены на рнс. 8.14. Интересно, что колебательпые реакции в системе гликолиза были сначала предсказаны на математической модели (Н188в1з, 1964) и лишь после этого зарегистрированы экспериментально с помощью метода дифференциальной спектрофотометрин в лаборатории Б. Чанов (1966). 137 Колебания о биологических сил<лемах Рис. 8.14 о, г.
Модель гликолиза (8.10). Кинетики изменений копцеитраций фрукл.озо-б-фос; фата (х) и фрукгозодифосфата (р) (справа) и фазовый портрет системы (слева) при разных значениях параметров сисгемы, о --колебания с постоянной амплитудой и фазой, близкие к гармоническим (предельвый цикл иа фазовой плоскости), о = 6; г = 0,2. г — релаксациеииые колебания с постоянной амплитудой и фазой (предельиый пикл почти треугольной формы иа фазовой плоскости) а =- 8:, г — -- 0,.5. Внутриклеточные колебания кальция Во многих типах живых клеток наблюдаются колебания внутриклеточной коицеитрации кальция, период которых может варьировать от 0,5 до 10 мии. Простейшая схема процессов, .приводягцих к гармоиалыю обус ловлеяпым колебаииям кальция,. основой которых служит кальций иидуцироваииый выхода кальпия из клетки, приведена иа рис.
8.15. Такие колебания впервые наблюдались Эидо с соавторами (1970) ца клетках скелетных мышц, Фабиато (1975) иа клетках саркоплазматического ретикулума сердца быка, и позднее — многими другими исследователями. Схема и модель процессов предложена и описана в [Рпроп1 ап<) Со1<15егФег (1989, 1994)(. Рассх<атриваются приток и отток кальция в клетку через плазматическую мембрану (коистаиты скоростей и< и и < соответственно), гормоиальио активируемое осво- 138 Лекция 8 1'ис. 8.15. Схема процессов, приводящих к ввутрнклсточвым колебаниям кальция (11вропС, СоЫЬееег, 1983).
И~э --. рецептор, стимулирующий колебания. с%1 сИз пг = о1 — оз -' оз — оя - ов + ов, й = о4 — о5 — оь. (8. 11) Здесь 81 -- концентрация кальция в цитозоле, Яз -- концентрация кальция в гормонально-чувствительном пуле. Выражения для величин скоростей: сан оз = йзЯМ щ = ~яЯВ ов = . ',; ов = йехие. яан о...а (8. 12) Модель предсказывает колебания концентрации кальция во времени, по форме близкие к экспериментальным (рис. 8.16). Клеточные циклы В процессе жизненного цикла клетка удваивает свое содержимое и делится на две. В организме млекопитающего для поддер»сания жизни производятся ежесекундно миллионы новых клеток. Наруше1п1е регуляции пролпферапии клеток проявляется как онкологическое заболевание. Этим вызван большой интерес к изучению и моделированию механизмов регуляции клеточного де»няня.
Схема клеточного цикла и зебра»сена на рнс, 8. 17. Клеточный цикл состоит из двух периодов: митоз (ЛХ-фаза) включает разделение предварительно удвоенного ядерного материала, .деление ядра и деление самой клетки — цитокиноз и занимает около часа. Зна штельно более длительный период не>яду двумя мнтозами занимает ннтерфаза, бождение кальция из пула (скорость гз); активяый транспорт питозольного кальция в пул (оа), .освобождение кальция нз пула, актнвируемое цитозольным кальцием (ов); свободный отток кальция из пула в цитозоль (ов).
Модель состоит из двух дифферен- циальных уравнений: Колебания е биологических анеопегаах 139 20.0 15. а гч ь. 10.О 5.0 о.о 10О 200 5О 150 зоо 250 11нге 1О.О гч Ь 1.1 5.0 И а.о Ьоа 200 250 зоо 1ОО Рпс. 8.16. Модель впу гриклеточпых колебаний кальция, Кинетггка концентраоии Са при разных значениях параметров. а —.
Ь = 1, но = 1,4, б - 95 — -- 1, ео = 3,0. (11иропг, С0111Ьосег, 1983.) вкогючаюпгая стадию роста сг, фазу репликации Днк (Я), фазу подготовки к деленикч С . Клеточный цикл (рис. 8.17) регулируется генаъш и белками-ферментами двух основных классов. Циклин-зависимыо протопи-киназы (Сй)г) индуцируют последовательность процессов путем фосфорилирования отдельных белков. Циклины, которью синтезируются и деградируют при каждом яовом цикла деления, .связываются с молекулами Сс1)г и контролируют их способность к фосфорилированиго, без циклина Сг))г не активны.
Количество зтих молекул-регуляторов различно в разного вида клетках. .7екьия 8 Митоз Митоти циклин Деградация цихлина 6,-цн«лнн Деграл циклин Репликация ДНК Риг. 8.17. Схема регуляции клеточного цикла. — — — и, — ' =-- (сг -е Лп) ' — р йт е гХе 1 — а а Йт Й,— е ' Йт 1,-1 — е й +е (8.13) Модель имеет одно или три стационарных решения (два устойчивых) в зависимости от значений параметров, и при увеличении параметра о (в процессе роста клетки) описывает переключение системы из Ст в Я-фазу. Добавление двух уравнений сходного вида позволяет описать также переключение из Са в фазу митоза ЛХ.
Полная модель, учитывающая и другие регуляторные ферменты в фосфорилироваяной и дефосфорилированной форме, содержит 9 нели- ЛХ В делении дрожяеевой клетки основные роли играют один Сг))г и девять циклинов, которые образуют девять разных цнклин-Сг)1г комплексов. У гораздо более сложно организованных млекопитающих изучено шесть С<1)г и полтора десятка цик- 2 ливов. Контроль выхода клетки из Ст и Са фаз осуществляют промотор-фактор Я-фазы (ЯРГ) и промотор-фактор ЛХ-фазы (МРГ), представляющие собой гетеродимеры.
Существует особая контрольная точка клеточного цикла (Беат!), с которой заканчивается рост (стт-фаза) и начинается а1аг! Я процесс синтеза ДНК. Простая модель процесса предложена ТайсоРис, 8.18. Схема стадий клеточного ном (Тузов, 1888) Постулируется существование фактора транскрипции ЯВГН который может быть цикла. в активнов Бе» пасснвнои Я ФОраге. Он переходггт в активную форму под действием циклина С1п (тг7) и Бтагт-канавы (Сг!с28-С!пЗ) (А) и инактивируется другим веществом (Е). Циклин продупируется путем активации БВГ и детраднрует. БВР активируется СЬц и Бтагт-киназой и инактивируется фосфатазой.
Безразмерная модель процессов имеет вид; 141 Литература нейных уравнений (сггсггак, Тузов 1993) и хороша описывает кинетику леления ооцитов Хетгориз. При соответствунэщеы подборе параметров она применима к сппгсанию деления других типов клеток. Болыпое количество работ было посвящено попыткам моделирования периодичс ского воздействия на клеточный цикл с цельнг оптимизации параметров рентгено-, радио- или химиотерапии при воздействии на клетки онкологических опухолей.
В современной литературе по математической биологии рассмотрены сотни авто- колебательных систем на разных уровнях организации живой природы. Несомненно, колебательный характер процессов эволюционное изобретение природы, и их функциональная роль имеет несколько разных аспектов. Во-первых, колебания позволяют разделить процессы во времени, когда в одном компартменте клетки протекает сразу несколько различных реакций, организуя периоды высокой и низкой активности отдельных метаболитов. Во-вторых, характеристики колебаний, их амплптуда и фаза, несут опредоленнуго информацию и могут играть регулягорную роль в каскадах процессов, проходящих на уровне клетки н живого организма. Наконец, колебательные (потенциально или реально) системы слугкат локальными элементами распределенных активных сред, способных к пространственно-временной самоорганизации, в том числе к процессам морфогенеза.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
