Г.Ю. Ризниченко - Лекции по математическим моделям в биологии (2-е издание) (1117248), страница 27
Текст из файла (страница 27)
Модель (8.6) имеет одну особую точку с координатами2X + Y → 3X.Хотя тримолекулярная стадия в химической кинетике нестоль распространена, как бимолекулярные процессы, выражения для скорости ряда биохимических реакций в определенных случаях можно свести к кубическому виду. В качествепримера приведем следующую последовательность ферментативных реакций:169Здесь предполагается, что фермент E имеет по крайнеймере три каталитических центра, способных одновременнофиксировать две молекулы X и одну молекулу Y. Если образующиеся комплексы распадаются с достаточно большой скоростью, а ферменты присутствуют в небольших количествах,легко показать, что всю последовательность реакций можносвести к одной стадии, дающей нелинейный член типа X 2Yв выражении для скорости реакции.Брюсселятор представляет собой следующую схему гипотетических химических реакций:dη= − Bξ − A2η .dtХарактеристическое уравнение⎛ B −1− λ⎜⎝ −BA2 ⎛⎜ =0− A2 − λ ⎝илиλ2 + (A2 + 1 – B)λ + A2 = 0имеет корни:k3k1k2⎯⎯→ X , 2 X + Y ←⎯⎯⎯⎯→ 3 X , B + X ←⎯⎯⎯⎯→Y + C,A ←⎯⎯k −1k−2k −3k4⎯⎯→ R.X ←⎯⎯k−4(8.5)Здесь А, В — исходные вещества, C, R — продукты, X, Y — промежуточныевещества.Пусть конечные продукты С и R немедленно удаляются из реакционногопространства.
Это означает, что обратные константы k−3 = k−4 = 0. Если субстрат A находится в избытке, то k−1 = 0. Предположим также, что k−2 = 0. Значе-12λ 1,2 = − ( A2 + 1 − B) ±1( A2 + 1 − B ) 2 − 4 A2 .2(8.8)Напомним, что особая точка является устойчивой, если действительныечасти корней характеристического уравнения отрицательны. Из выражения (8.8)видно, что при B < 1 + A2 особая точка (8.7) устойчива. Если же B > 1 + A2, особая точка становится неустойчивой и у системы (8.6) появляется устойчивыйпредельный цикл.
Значение B = 1 + A2 является бифуркационным. Если величи-ЛЕКЦИЯ 8КОЛЕБАНИЯ В БИОЛОГИЧЕСКИХ СИСТЕМАХна B лишь немного превосходит бифуркационный порог, автоколебания в системе носят квазигармонический характер. Таким образом, брюсселятор при выполнении условияколебаний концентраций компонентов реакции (фруктозо-6-фосфата, фруктозо1,6-фосфата и восстановленного НАД+ (никотинаминадениндинуклеотид)) играетключевой фермент гликолитического пути — фосфофруктокиназа (ФФК). Упрощенная схема реакций представлена на рис.
8.10.170B > 1 + A2(8.9)является автоколебательной системой. Фазовый портрет брюсселятора при разных значениях параметров изображен на рис. 8.9.171Рис. 8.10. Упрощенная схема начальных реакций гликолиза.На схеме [Гл] — глюкоза, Ф6Ф — фруктозо-6-фосфат — субстрат ключевойреакции, ФДФ — продукт этой реакции, который является субстратом в следующей стадии.
Обе реакции катализируются ферментами. В безразмерных переменных система описывающих реакции уравнений может быть записана в видеdxxy=k−χ,dt( K mx + x) ( K my + y )dyxyy=χ−q.′ + y)dt( K mx + x) ( K my + y )( K myРис. 8.9. Фазовый портрет системы брюсселятор при B > 1 + A2 (а) и B < 1 + A2 (б).Здесь зависимости скоростей реакций от переменных записаны в форме зависимости Михаэлиса–Ментен (6.14). Если выполняются условия Kmx >> x,Kmy >> y, можно произвести замену переменных:Модель брюсселятор послужила «локальным элементом» для распределенныхмоделей, где рассматривается поведение системы как во времени, так и в пространстве.
При этом изучаются одномерные системы (реакция в длинной узкой трубке),двумерные (реакция на поверхности), и трехмерные системы (реакция в объеме).Распределенный брюсселятор мы рассмотрим в лекции 16.t′ =′t χ kK myK mx K my (q − k )′x χ K myK mx K my (q − k ),y′ = yq−k.′kK myОпустив штрихи у новых переменных, получим систему в безразмерном виде:dx= 1 − xy,dt⎛dy1+ r ⎞=αy⎜ x −⎟,dt1+ ry ⎠⎝Колебания в гликолизеКлассическим примером колебательной биохимической реакции являетсягликолиз. В процессе гликолиза осуществляется распад глюкозы и других сахаров при этом соединения, содержащие шесть молекул углерода, превращаютсяв трикарбоновые кислоты, включающие три молекулы углерода.
За счет избыткасвободной энергии в процессе гликолиза на одну молекулу шестиуглеродногосахара образуются две молекулы АТФ. Основную роль в генерации наблюдаемых, x′ =(8.10)гдеα=(q − k )2 K mx K my′ )2 k χ( K my, r=k.q−kЛЕКЦИЯ 8КОЛЕБАНИЯ В БИОЛОГИЧЕСКИХ СИСТЕМАХРис. 8.11 а, б. Модель гликолиза (8.10).
Кинетика изменений концентраций фруктозо-6-фосфата (х) и фруктозодифосфата (у) (справа) и фазовый портрет системы (слева)при разных значениях параметров системы: а — бесколебательный процесс (узел нафазовой плоскости), α = 0.25, r = 1, б — затухающие колебания (устойчивый фокус нафазовой плоскости), α = 0.25, r = 0.2.Рис. 8.11 в, г. Модель гликолиза (8.10). Кинетика изменений концентраций фруктозо-6-фосфата (х) и фруктозодифосфата (у) (справа) и фазовый портрет системы (слева)при разных значениях параметров системы: в — колебания с постоянной амплитудойи фазой (предельный цикл на фазовой плоскости), α = 6, r = 0.24, г — релаксационныеколебания с постоянной амплитудой и фазой (предельный цикл почти треугольнойформы на фазовой плоскости), α = 8, r = 0.5.172Кинетика изменений переменных и фазовые портреты системы (8.10) приразных значениях параметров представлены на рис.
8.11.Интересно, что колебательные реакции в системе гликолиза были сначалапредсказаны на математической модели (Higgins, 1964) и лишь после этого зарегистрированы экспериментально с помощью метода дифференциальной спектрофотометрии в лаборатории Б. Чанса (1966).173Внутриклеточные колебания кальцияВо многих типах живых клеток наблюдаются колебания внутриклеточнойконцентрации кальция, период которых может варьировать от 0.5 до 10 минут.Простейшая схема процессов, приводящих к гормонально обусловленным колебаниям кальция, основой которых служит кальций индуцированный выходкальция из клетки, приведена на рис. 8.12.
Такие колебания впервые наблюда-ЛЕКЦИЯ 8КОЛЕБАНИЯ В БИОЛОГИЧЕСКИХ СИСТЕМАХлись Эндо с соавторами [4] на клетках скелетных мышц, Фабиато [5] на клеткахсаркоплазматического ретикулума сердца быка, а позднее и многими другимиисследователями.Модель предсказывает колебания концентрации кальция во времени, по форме близкие к экспериментальным (рис. 8.13).В дальнейшем были разработаны более подробные модели, в частности, учитывающие роль различных состояний IP3-рецептора, регулирующего притоккальция в систему [1]. На рис. 8.14 представлены полученные в этой работе область концентрации IP3, в которой возникают колебательные изменения [Ca2+],и форма самих колебаний. Роль кальция в регуляции клеточных процессов в последние годы активно исследуется, и появляются все новые, более совершенныемодели.174175Рис.
8.12. Схема процессов, приводящих к внутриклеточным колебаниям кальция [2].IP3 — рецептор, стимулирующий колебания.Схема и модель процессов предложена и описана в [2, 3]. Рассматриваютсяприток и отток кальция в клетку через плазматическую мембрану (константыскоростей v1 и v2 соответственно); гормонально активируемое освобождениекальция из пула (скорость v3); активный транспорт цитозольного кальция в пул(v4); освобождение кальция из пула, активируемое цитозольным кальцием (v5);свободный отток кальция из пула в цитозоль (v6).
Модель состоит из двух дифференциальных уравнений:dS1= v1 − v2 + v3 − v4 + v5 + v6 ,dtdS2= v4 − v5 − v6 .dt(8.11)Здесь S1 — концентрация кальция в цитозоле, S2 — концентрация кальцияв гормонально-чувствительном пуле. Выражения для величин скоростей былипредложены в [10]:v2 = k2 S1 , v4 = k4 S1 , v5 =k5 S2 S1nH, v6 = k6 S2 .nHK 0..5+ S1nH(8.12)Рис. 8.13.
Модель внутриклеточных колебаний кальция. Кинетика концентрации Ca2+при разных значениях параметров: а — k5 = 1, v0 = 1.4, б — k5 = 1 , v0 = 3 [2].176ЛЕКЦИЯ 8КОЛЕБАНИЯ В БИОЛОГИЧЕСКИХ СИСТЕМАХ177активных сред, способных к пространственно-временной самоорганизации, в томчисле к процессам морфогенеза. Эту роль колебательных систем мы подробнорассмотрим позднее.Литература к лекции 8Рис. 8.14. Колебания в модели [1]: а — бифуркационная диаграмма, показывающая области существования устойчивого стационарного состояния (сплошная линия) и незатухающих колебаний (область, ограниченная пунктиром). Пунктирная линия показываетзначения концентрации Са2+ в точке неустойчивого стационарного состояния и наименьшие и амплитуду колебаний; б — колебания [Са2+], полученные на модели при[IP3] = 0.5 μM.В современной литературе по математической биологии рассмотрены сотниавтоколебательных систем на разных уровнях организации живой природы.
Несомненно, колебательный характер процессов — эволюционное изобретениеприроды, и их функциональная роль имеет несколько разных аспектов.Во-первых, колебания позволяют разделить процессы во времени, когдав одном компартменте клетки протекает сразу несколько различных реакций, организуя периоды высокой и низкой активности отдельных метаболитов. Вовторых, характеристики колебаний, их амплитуда и фаза, несут определеннуюинформацию и могут играть регуляторную роль в каскадах процессов, проходящих на уровне клетки и живого организма.
Наконец, колебательные (потенциально или реально) системы служат локальными элементами распределенных1. De Young G. W. and Keizer J. A single pool IP3-receptor based model for agonistsimulated Ca2+ oscillations. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 89: 9895-9899, 1992.2. Dupont G. and Goldbeter A. Theoretical insights into the origin of signal-inducedcalcium oscillations. In: Goldbeter A. (Ed.) Cell to сell signalling: From experimentsto theoretical models. London, Acad. Press, 1989.3. Dupont G. and Goldbeter A. Oscillations and waves of cytosolic calcium: Insightsfrom theoretical models. Bioessays 14: 485-493, 1992.4.
Endo M., Tanaka M., Ogawa Y. Calcium induced release of calcium from the sarcoplasmic reticulum of skinned skeletal muscle fibres. Nature 228 (5266): 34-36,1970.5. Fabiato A., Fabiato F. Effects of magnesium on contractile activation of skinnedcardiac cells. J. Physiol. 249: 497-517, 1975.6. Higgins J. A. A chemical mechanism for oscillations in glycolitic intermediates inyeast cells. Proc. Nat.
Acad. Sci. USA 51: 989–994, 1954.7. Higgins J. A. The theory of oscillating reactions. Ing. Chem. 59(5): 18-62, 19678. Hopf E. Abzweigung einer periodischen Lösung von einer stationären Lösung einesDifferentialsystems (Bifurcation of a periodic solution from stationary solution of asystem of differential equations). Ber. Math.-phys. Kl. Sachs. Akad. Wiss. Leipzig94: 3-22, 1942.9.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
