Диссертация (1090326), страница 25
Текст из файла (страница 25)
ТСХ: Rf 0,69 (н-гексан/Et2O, 1: 2). ИК:2240, 2170 (CC), 1725 (C=O), 1115 (С-О), 710 (Ph), 598 (C-Br). 1H-ЯМР (200 МГц,CDCl3): 8,05 (м, 2H, о-Bz), 7,49 (м, 3Н, (м+р)-Вz), 5,12 (м, 1H, 4-CH), 3,89 (м, 2H, 14CH2), 3,18 (м, 2H, 8-CH2), 3,10 (м, 2H, 11-СН2), 2,54 (м, 2H, 5-СН2), 1,75 (м, 2H, 3СН2), 1,41 (м, 2H, 2-СН2), 0,92 (т, 3H, J=6,8 Гц, СН3).C-ЯМР (50 МГц, CDCl3): 13166,29, 132,91, 130,85, 129,78 (2C), 128,43 (2C), 81,49, 79,11, 76,13 (2C), 75,76,75,54, 72,71, 35,63, 24,56, 18,68, 14,56, 14,01, 9,89 (2C).
Вычислено для C21H21O2Br:С, 65,46; H, 5,49; найдено: С, 65,26; Н, 5,35.Метиловыйэфир(R)-17-(бензоилокси)эйкоза-5,8,11,14-тетраиновойкислоты (29). Эфир 29 получали из бромида 28 (490 мг, 1,27 ммоль) и эфира 3(159 мг, 1,26 ммоль) по методике, описанной для получения соединения 19 свыходом 439 мг (81%). ТСХ: Rf 0,42 (н-гексан/Et2O, 1: 1). ИК: 2240 (C≡C), 1740,1725 (C=O), 1115 (С-О), 710 (Ph). 1H-ЯМР (200 МГц, CDCl3): 8,01 (м, 2H, о-Bz),7,48 (м, 3Н, (м+р)-Вz), 5,15 (м, 1H, 17-СН), 3,65 ( с, 3Н, ОСН3), 3,19 (м, 6H, 7-, 10- и13713-СН2), 2,65 (дт, 2Н, J = 6,0 и 2,1 Гц, 16-СН2), 2,40 (т, 2Н, J = 7,2 Гц, 2-СН2), 2,21 (тт,2Н, J = 6,8 и 1,7 Гц, 4-СН2), 1,75 (м, 4Н, 3- и 18-СН2), 1,41 (м, 2H, 19-CH2), 0,90 (т,3H, J = 6,8 Гц, СН3).C-ЯМР (50 МГц, CDCl3): 173,42, 166,17, 132,77, 130,75,13129,95 (2C), 128,25 (2C), 81,28, 79,18 (2C), 77,47, 76,01 (2C), 75,51, 73,97, 72,36,51,48, 35,04, 32,95, 24,02, 23,91, 18,26, 14,07, 13,95, 9,83 (3C).Метиловые эфиры (17R,5Z,8Z,11Z,14Z)-17-(бензоилокси)-эйкоза-5,8,11,14тетраиновой (31) и метил (17R,5Z,8Z,11Z)-17-(бензоилокси)эйкоза-5,8,11-триен14-иновой (32) кислот.
Эфиры 31 и 32 получали каталитическим гидрированиемсоединения 29 (400 мг, 0,93 ммоль) по методике, описанной для получениясоединений 20 и 24, с выходом 192 мг (47%) тетраена 31 и 113 мг (27%) его 14,15дегидро аналога 32. Аналитические данные для соединения 31: []D20+17,2 (с 0,5,ацетон). ТСХ: Rf 0,53 (н-гексан/Et2O, 1: 1). ВЭЖХ на обращенной фазе: RТ 6,58 мин.H-ЯМР (300 МГц, CDCl3): 8,01 (м, 2H, о-Bz), 7,52 (м, 1H, п-Bz), 7,40 (м, 2H, м-Bz),15,42-5,46 (м, 2H, CH=CH), 5,29-5,39 (м, 6Н, СН=СН), 5,15 (м, 1H, 17-СН), 3,61 (с, 3Н,ОСН3), 2,79 (м, 6H, 7-, 10- и 13-СН2), 2,46 (м, 2H, 16-CH2), 2,30 (т, 2Н, J = 7,21 Гц, 2СН2), 2,07 (м, 2H, 4-СН2), 1,62-1,70 (м , 4H, 3- и 18-СН2), 1,35 (м, 2H, 19-CH2), 0,89 (т,3H, J = 6,81 Гц, СН3). 13С-ЯМР (50 МГц, CDCl3): 173,22, 166,41, 132,92, 131,07 (2C),130,71, 129,73 (2C), 129,13, 128,99, 128,46 (2C), 128,40, 128,24, 128,17, 124,95 (2C),74,40, 51,65, 36,08, 32,27, 26,71, 25,92, 25,78 (2C), 24,94, 18,89, 14,16.
Масс-спектр(EI) m/z (%): 316 (2,74) [М-BzCOO]+. Вычислено для C28H38O4: С, 76,68; Н, 8,73;Найдено: С, 76,44; Н, 8,91. Аналитические данные для соединения 32: []D20+26,0 (с0,5, ацетон). ТСХ: Rf 0,53 (н-гексан/Et2O, 1:1). ВЭЖХ на обращенной фазе: RT 5,91мин. 1H-ЯМР (500 МГц, CDCl3): 8,02 (м, 2H, o-Bz), 7,52 (м, 1H, п-Bz), 7,41 (м, 2H, мBz), 5,30-5,45 (м, 8Н, СН=СН), 5,14 (м, 1H, 17-СН), 3,64 (с, 3Н, ОСН3), 2,89 (м, 2H,13-СН2), 2,78 (м, 6H, 7-и 10-СН2 ), 2,53 (м, 2H, 16-СН2), 2,29 (т, 2Н, J = 7,21 Гц, 2СН2), 2,07 (м, 2H, 4-СН2), 1,76 (м, 2H, 18-CH2), 1,69 (м, 2H, 3-СН2), 1,41 (м, 2H, 19СН2), 0,93 (т, 3H, J = 6,81 Гц, СН3).С-ЯМР (125 МГц, CDCl3): 174,18, 166,27,13132,97, 130,77, 129,81 (2C), 129,43, 129,18, 128,92, 128,70, 128,46 (2C), 127,73,125,30, 80,58, 75,59, 72,92, 51,62, 35,55, 33,61, 26,73, 25,77, 25,66, 24,95, 24,65,18,72, 17,37, 14,10. Масс-спектр (EI) m/z (%): 314 (1,35) [М-BzCOO]+.
Вычислено дляC28H36O4: С 77,03; Н, 8,31; Найдено: С, 76,84; H, 8,43.(17R,5Z,8Z,11Z,14Z)-Гидроксиэйкоза-5,8,11,14-тетраеновая кислота (33а). Краствору соединения 31 (180 мг, 0,41 ммоль) в метаноле (40 мл) в атмосфереаргона прибавляли водный раствор (15 мл) NaOH (164 мг, 4,10 ммоль).Полученную смесь перемешивали в течение 30 ч при комнатной температуре.138После завершения реакции, метанол удаляли выпариванием при пониженномдавлении, остаток осторожно подкисляли до рН 4,0 с помощью HCl (1 M).Липофильные продукты экстрагировали Et2O (3 х 40 мл), объединенныеорганические экстракты сушили над Na2SO4 и концентрировали в вакууме. Сыройостаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (нгексан/Et2O, 1:3) с выходом соединения 33а в 113 мг (86%).
[]D20 +4,3 (с 0,6,ацетон). ТСХ: Rf 0,31 (н-гексан/Et2O, 1: 3). ВЭЖХ на обращенной фазе: RТ 6,07 мин.H-NMR (300 МГц, CDCl3): 5,50-5,60 (м, 2H, CH=CH), 5.29-5.45 (м, 6Н, СН=СН),13,65 (м, 1H, 17-СН), 2,82 (м, 6Н, 7-, 10- и 13-СН2), 2,33 (м, 2Н, J = 7,11 Гц, 2-СН2),2,24 (м, 2H, 16-CH2), 2,10 (м, 2H, 4 -СН2), 1,68 (м, 2H, 3-СН2), 1,41 (м, 4Н 18- и 19СН2), 0,89 (т, 3H, J = 6,8 Гц, СН3). 13C-ЯМР (75 МГц, CDCl3): 178,03, 131,55, 129,16,128,99, 128,48, 128,39, 128,11, 128,05, 125,70, 71,60, 38,94, 35,40, 33,30, 26,58,25,97, 25,87, 25,84, 24,65, 19,08, 14,23. Масс-спектр электронного удара (EI) m/z(%): 320 (6,95) [М]+, 302 (15,94) [М-H2O]+, 259 (8,08) [М-H2O-C3H9]+.
Масс-спектр(FAB) m/z: 319 [М-Н]-. Масс-спектр высокого разрешения (EI): вычислено дляC20H32O3 [M]+ 320,2351; найдено: 320,2364.(17S,5Z,8Z,11Z,14Z)-Гидроксиэйкоза-5,8,11,14-тетраеновая кислота (33b).S-энантиомер 33b получали из бензоата 31 (180 мг, 0,41 ммоль) снятиембензоильной защиты по методике, описанной для получения соединения 21 споследующей инверсией хирального центра по методике Хекмана [205] иудалением сложноэфирной группы по методике, описанной для получениясоединений 22 и 26, с общим выходом 65%. []D20 -4,3 (с 0,6, ацетон). Всеостальные спектральные и аналитические данные соединения 33b идентичныданным, полученным для его R-энантиомера 33а.(17R,5Z,8Z,11Z)-17-Гидроксиэйкоза-5,8,11-триен-14-иновая кислота (34а).Кислоту 34a получали по методике, описанной для получения соединения 33а изметилового эфира (17R,5Z,8Z,11Z)-17-(бензоилокси)эйкоза-5,8,11-триен-14-инвойкислоты (32) (209 мг, 0,25 ммоль) и LiOH (105 мг, 2,50 ммоль).
Выход соединения34а: 60 мг (76%). []D20+5,0 (с 0,6, ацетон). ТСХ: Rf 0,31 (н-гексан/Et2O, 1: 3). ВЭЖХна обращенной фазе: RТ 4,98 мин. 1H-ЯМР (300 МГц, CDCl3): 5,30-5,45 (м, 6Н,СН=СН), 3,70 (м, 1H, 17-СН), 2,94 (м, 2H, 10-CH2), 2,81 (м, 4H, 7- и 13-СН2), 2,34 (м,2Н, J = 7,11 Гц, 2-СН2), 2,22-2,45 (м, 2H, 16-CH2), 2,10 (м, 2H, 4-СН2), 1,68 (м, 2H, 3СН2), 1,41 (м, 4Н 18- и 19-СН2), 0,89 (т, 3H, J = 6,8 Гц, СН3).C-ЯМР (75 МГц,13CDCl3): 177,94, 129,77, 129,03 (2С), 128,72, 127,63, 125,07, 81,35, 76,34, 70,21,38,51, 33,22, 27,86, 26,63, 25,82, 25,72, 24,67, 19,02, 17,36 14,18.
Масс-спектр139высокого разрешения (ESI): вычислено для C20H30O3Na 341,2093 [M+Na]+; найдено:341,2079.(17S,5Z,8Z,11Z)-17-Гидроксиэйкоза-5,8,11-триен-14-иновая кислота (34b).S-энантиомер 34b получали из бензоата 32 (209 мг, 0,25 ммоль) снятиембензоильной защиты по методике, описанной для получения соединений 21 и 24 споследующей инверсией хирального центра по методике Хекмана [205] иудалением сложноэфирной группы по методике, описанной для получениясоединений 22 и 26, с общим выходом 60%.
[]D20-5,0 (с 0,6, ацетон). Все остальныеспектральные и аналитические данные соединения 34b идентичны данным,полученным для его R-энантиомера 34а.[5,6,8,9,11,12,14,15-3H]-(17R,5Z,8Z,11Z,14Z)-17-Гидроксиэйкоза-5,8,11,14тетраеновая кислота (30). Раствор тетраацетилена 29 (5 мг, 0,012 ммоль) вбензоле (1 мл), катализатор Линдлара (10 мг) и хинолин (0,10 мл) помещали вреакционную ампулу, снабженную магнитной мешалкой. Смесь замораживали вжидкомазотеиампулувакуумировали.Послеэтогоампулузаполнялигазообразным тритием с давлением 400 гПа. Реакционную смесь перемешивали втечение 1 ч при комнатной температуре, после чего снова замораживали.
Непрореагировавший газообразный тритий удаляли с помощью вакуума. Катализаторудаляли фильтрацией через силикагель и дополнительно промывали бензолом (3× 1 мл). Объединенные фильтраты концентрировали при пониженном давлении иостаток упаривали в присутствии метанола (2 х 2 мл) для удаления остаточногонесвязанного трития. Сырой продукт очищали с помощью препаративной ВЭЖХ споследующим снятием защиты в соответствии с методикой, описанной дляполучения соединения 33а. Выход соединения 30: 1,16 Ки (57%) с удельнойрадиоактивностью 175 Ки/ммоль. Радиохимическая чистота соединения [3H-8]-30составляла 95%. ВЭЖХ на обращенной фазе: RТ 6,07 мин.(17S,5Z,8Z,11Z,14Z)-17-Азидоэйкоза-5,8,11,14-тетраеновая кислота (36а).Смесь 17-НЕТЕ (33а) (42 мг, 0,13 ммоль) и TsCl (95 мг, 0,5 ммоль) в CH2Cl2 (2 мл) ибезводном пиридине (3 мл) перемешивали в течение 24 ч при комнатнойтемпературе.ПротеканиереакцииконтролировалиспомощьюВЭЖХнаобращенной фазе с использованием MeOH/H2O/AcOH (85:15:0.1, по объему) вкачестве мобильной фазы.
После завершения реакции смесь разлагали HCl (1М,50 мл) и липофильные продукты экстрагировали Et2O (3 × 40 мл). Объединенныеорганические экстракты дополнительно промывали HCl (1 М, 50 мл), водой (50 мл),сушили над Na2SO4. Сырой продукт очищали на колонке с силикагелем (н140гексан/Et2O, 1:1) с выходом 37 мг продукта с RТ 7,98 мин (ВЭЖХ на обращеннойфазе). К полученному промежуточному продукту прибавляли азид натрия (20 мг,0,31 ммоль) в ДМФА (3 мл) и смесь перемешивали при 75-80 oC в течение 2,5 ч.Реакционную смесь разлагали добавлением насыщенного водного раствора NH4Cl(20 мл) и липофильные продукты экстрагировали Et2O (3 × 30 мл). Объединенныеорганические экстракты промывали насыщенным водным раствором NaCl (20 мл),сушили над Na2SO4, растворитель упаривали при пониженном давлении и остатокочищали с помощью хроматографии на силикагеле (н-гексан/Et2O, 1:1) с общимвыходом соединения 36а 19 мг (42%).
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
