Диссертация (1174340), страница 10
Текст из файла (страница 10)
В случаенормального кариотипа плода есть риск возникновения однородительскойдисомии, что может приводить в дальнейшем к проявлению болезнейимпринтинга. В любом случае, мозаицизм плаценты может приводить как кложноположительным, так и ложноотрицательным результатам ДНКскрининга, в зависимости от распределения нормальных и анеуплоидныхклеток между плодом и плацентой. Возможные варианты мозаицизмапредставлены на рисунке 7 [112].Рисунок 7. Возможные варианты плацентарного мозаицизма.
Здоровыеклетки представлены на рисунке белым цветом [112].Другой возможной причиной ложноположительных результатов приДНК-скрининге может являться спонтанная редукция одного из эмбрионовпри изначально многоплодной беременности (“проблема исчезающегоблизнеца”). Подобное встречается примерно в 0,18% случаев [113]. Наличиеинформации о редукции эмбриона необходимо как для принятия решения о51целесообразности проведения ДНК-скрининга, так и при интерпретацииполученных результатов, поэтому детальное проведение УЗИ, а такжетщательный сбор анамнеза, включающий сбор информации о проводимыхранее УЗИ, может иметь в этих случаях важное значение.На результаты ДНК-скрининга может повлиять и нестандартныйкариотип в клетках крови самой матери, например, он сам может оказатьсямозаичным по количеству хромосом Х [114].
Отмечается, что частотаизменения числа копий хромосомы Х у женщин имеет тенденциюувеличиваться с возрастом [115]. Целесообразность цитогенетическогоисследования самой матери при положительных результатах ДНК-скринингадискутируется. Высказывается мнение, что иногда это может помочьизбежать инвазивной процедуры [114].Источником как ложноположительных, так и ложноотрицательныхрезультатов могут оказаться так же и крупные вариации числа копий вгеноме матери [114,116].
Эту проблему в большинстве случаев решаетусовершенствование алгоритмов анализа.Крупными хромосомными перестройками и анеуплоидиями частосопровождаются опухолевые процессы. При этом иногда внеклеточная ДНКопухолевыхтканейможетсоставлятьсамуюзначительнуючастьциркулирующей в крови матери внеклеточной ДНК, что может приводить кложноположительным результатам ДНК-скрининга [117]. Если заранееизвестно о наличии в организме матери опухолевых процессов, то отпроведения ДНК-скрининга целесообразно отказаться.Ложноотрицательные результаты могут быть получены при слишкомнизкой доле плодовой ДНК в крови матери.
Получаемые в этом случаерезультаты оказываются невалидными и не должны выдаваться пациенту. Сцелью избегания подобных случаев и увеличения точности ДНК-скрининга,проводимое исследование обязательно должно включать в себя определениедоли плодовой ДНК [100,104,118].52Наличиебиологическихпричинложноположительныхиложноотрицательных результатов исследования не позволяет полностьюисключить наличие анеуплоидий при отрицательных результатах НИПС, атакже требует обязательного проведения подтверждающих инвазивныхпроцедур в случае положительных результатов ДНК-скрининга.
Одной изактуальных задач на сегодняшний день является разработка способовминимизации влияния нестандартнго кариотипа самой матери на получаемыев ходе исследования результаты.1.7.10 Выявление риска анеуплоидий по половым хромосомамПри применении НИПС в широкой клинической практике неожиданнообнаружилось, что результаты с выявленным высоким риском анеуплоидийпо хромосоме Х зачастую оказываются ложноположительными, т.е.впоследствии не подтверждаются. Доля ложноположительных результатовоказалась значительно выше, чем изначально было показано в клиническихиспытаниях [128,129,130].
Сообщается, что у женщин с низким рискоманеуплоидийподаннымкомбинированногоскрининга,ложноположительных результатов моносомии по хромосомедоляХ припроведении НИПС достигает 90% [131]. Данное явление может быть связанокак с мозаицизмом плода и плаценты, так и с нестандартным кариотипомсамой беременной женщины. Кроме того, процент ложноположительныхрезультатов в значительной степени может зависеть от применяемогоалгоритма анализа - точности оценки доли плодовой ДНК в целом и еесопоставление с долей плодовой ДНК по хромосоме Х. В связи свозникающимипроблемами,рядпроводящихНИПСотказываются определять риск анеуплоидии по хромосоме Х.организаций531.7.11 Выявление риска редких анеуплоидийПрименение при проведении ДНК-скрининга полногеномного подходапозволяет выявлять не только риск анеуплоидий по хромосомам 21, 18, 13 инарушения по числу половых хромосом, но также и анеуплоидии по другимхромосомам [132,133]. Как известно, на ранних этапах эмбриональногоразвития встречаются анеуплоидии с вовлечением практически всеххромосом [12].
И хотя до срока проведения НИПС большинствоанеуплоидных эмбрионов элиминируется, обследование получаемого насроках беременности выше 10-11 недель абортивного материала показало,что при неразвивающихся беременностях наблюдаются анеуплоидии нетолько по 21, 18, 13 и половым хромосомам, но и по целому ряду другиххромосом [134]. Подобные анеуплоидии считаются редкими для этих сроковбеременности. В связи с тем, что некоторые решения для НИПС являютсятаргетными и не позволяют выявлять наличие редких анеуплоидий, акомпании, которые предлагают пациентам услуги по проведению ДНКскрининга не всегда могут отследить исходы беременностей, встречаютсятолько единичные сообщения о выявлении с помощью НИПС редкиханеуплоидий. Зачастую, даже если с помощью ДНК-скрининга редкиеанеуплоидии и выявляются, информация о них не сообщается пациентам.Американскимобществомакушеров-гинекологовпроведениеДНК-скрининга редких анеуплоидий на текущий момент не рекомендовано [127].В случае обнаружения риска наличия редкой анеуплоидии возможенвариант плацентарного мозаицизма, когда анеуплоидными являются толькоклетки плаценты.
При этом у плода может наблюдаться однородительскаядисомия [135]. В этом случае происходит наследование обеих копий всейхромосомы или ее части от одного из родителей, что может приводить кболезнямимпринтинга,Ангельмана[136].проявлениерецессивныхнапример,Такжеиз-заксиндромампотеримоногенныхПрадера-Виллигетерозиготностизаболеваний.ивозможноПроведенными54исследованиями продемонстрировано, что способ возникновения редкиханеуплоидий в плаценте и вероятность однородительской дисомии у плодазависят от конкретной хромосомы, вовлеченной в анеуплоидию [137].Например, риск однородительской дисомии составляет не более 10% для16-й хромосомы, для других хромосом он ниже.
Однако, эти данныеполучены посредством исследования материала биопсии хориона, котороепозволяет выявлять всего 5% анеуплоидных клеток. Доля анеуплоидныхклеток, необходимая для детекции с использованием НИПС, значительнобольше и вероятность наличия однородительской дисомии может бытьзначительно выше.Помимо этого, у плода возможен низкоуровневый мозаицизм, прикотором анеуплоидными являются незначительное количество клеток плода.При этом, описано много случаев подобного низкоуровневого мозаицизма свовлечением разных хромосом, который приводит к различным порокам изадержке развития [135,138,139,140,141,142,143,144].
Также описан случай,когда выявленный с применением ДНК-скрининга высокий риск трисомиипо 9 хромосоме не подтвердился с помощью инвазивной пренатальнойдиагностики, однако был подтвержден при обследовании крови родившегосяребенка [133]. Подобные случаи требуют дальнейшего изучения, т.к. могутбыть связаны с совершенно разными причинами, например, с выявляемымина доклинической стадии онкологическими заболеваниями у самой материили с упоминавшимися выше случаями редукции одного из эмбрионов приизначально многоплодной беременности.1.7.12 Применение ДНК-скрининга при многоплодной беременностиОбщая частота наступления многоплодной беременности, в т.ч. в связи сшироким применением вспомогательных репродуктивных технологий (ВРТ),впоследниедесятилетиявозрослаисоставляетоколо3%[145].Многоплодная беременность клинически отличается от одноплодной, т.к.55зачастую протекает более тяжело, характеризуется повышенной частотойосложнений как для плода, так и для матери, сопровождается повышеннымриском анеуплоидий, при ней чаще наблюдаются угроза прерываниябеременности и преждевременные роды [146].Проведение амниоцентезапри многоплодной беременности чаще заканчивается потерей беременности[20].
При применении ВРТ многоплодная беременность наступает в 10-20 разчаще, чем при самостоятельном зачатии. При этом биохимические маркерыстандартногобиохимическогоскринингавалидированынаобычнуюбеременность и могут существенно различаться – при применении ВРТвозрастает уровень β-ХГЧ и снижается уровень PAPP-A, что ведет кувеличению ложноположительных результатов скрининга [147]. В связи сосказаннымвыше,применениеДНК-скринингапримногоплоднойбеременности представляется крайне актуальным, с его помощью можноизбежать неоправданных инвазивных вмешательств.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
