Диссертация (1174336), страница 21
Текст из файла (страница 21)
При этом из всех детей сколичеством баллов более 26 наличие полиморфизма подтвердится только в82,3%, что соответствует значению прогностической ценности положительногорезультата (PPV).143В таблице 3.33 проиллюстрированы результаты применения моделивыявления полиморфизма, с помощью балльной оценки ДСТ, с пороговымзначением >= 26 баллов.При количестве баллов менее 26 математическая модель будет относитьпациента в «группу низкого риска».
Применение модели позволит выявить61,3% детей среди всех детей с ДСТ и муковисцидозом, но без полиморфизмаMMP3 (специфичность модели). Прогностическая ценность отрицательногорезультата при этом будет составлять 76%, то есть из всех детей, у которых,согласно математической модели полиморфизм MMP3 отсутствует, это будетсоответствовать реальности только в 76% случаев, в остальных 24% случаевбудет присутствовать полиморфный вариант гена, которую модель «упустит».Таблица 3.33 – Чувствительность и специфичность метода бинарнойлогистической регрессиидети безполиморфизма MMP3-1171 insAПолиморфизм в гомоили гетерозиготномсостоянииИтогоНаличиеполиморфизма,показанное спомощью тестаГипотеза о наличии полиморфизма наоснове балльной оценкиСуммарныйСуммарныйбалл<26балл>=26,НизкаяВысокаявероятностьвероятностьналичияналичияполиморфизмаполиморфизмаИтого38 (61,3%)24 (38,7%)6212 (9,7%)112 (90,3%)12450136186Так как целесообразность применения в клинической практике подобнойматематической модели с высокой частотой ошибочно диагностированныхслучаев представляется сомнительной, было принято решение построить вторуюматематическую модель, включающую не только суммарный балл, но инекоторые клинические признаки.Для построения подобной комплексной модели был применен методбинарной регрессии с обратной пошаговой процедурой.
На первом шаге в144математическую модель было включено 58 клинических признаков, в том числесуммарный балл по модифицированной шкале. Последовательное исключениеиз модели наименее значимых признаков с оценкой чувствительности испецифичности на каждом шаге позволило выявить комбинацию признаков,определяющую наличие полиморфизма с чувствительностью, равной 91,8%, испецифичностью,равной75,8%.Списокпризнаков,вошедшихвматематическую модель, и соответствующие им коэффициенты представлены втаблице 3.34.Таблица 3.34 - Список клинических признаков, вошедших в математическуюмодель на основе бинарной регрессии. Для каждого признака приведенкоэффициент и значимость признакаКлинические признаки, вошедшие в составматематической моделиБаллы по модифицированной шкалеКистозно-фиброзная деформация легкогоАтелектазыПневмотораксАстенический тип конституцииПетехииГрыжиГипермобильность суставовСколиозБоли в позвоночникеРегургитация на аортальном клапанеГипоплазия желчного пузыряАстенический синдромСоответственнотаблицеформулаКоэффициентыр-значение0,88-1,345-2,929-24,519-1,4191,2622,4550,5831,301-2,925-2,150-1,1251,4440,000,320,000,9990,0060,0310,0850,2280,0080,000,0430,0980,030длявычислениявероятностиобнаружения полиморфизма гена MMP3 по данной модели имеет следующийвид:р=+−,(3.1)где y определяется по формуле:y = 0,88 ∗ суммарный балл − 1,345 ∗ Кистозно − фиброзная дисплазия −2,929 ∗ Ателектазы − 24,519 ∗ пневмоторакс − 1,419 ∗145астенический тип конституции + 1,262 ∗ петехии + 2,455 ∗ грыжи + 0,583 ∗гипермобильность суставов + 1.301 ∗ сколиоз − 2,925 ∗ боли в позвоночнике −2,150 ∗ регургитация на аортальном клапане − 1,125 ∗гипоплазия желчного пузыря + 1,444 астенический синдром.При этом для обозначения наличия какого-либо клинического признака вформулу подставляется значение единицы, при отсутствии признака у пациентав формулу подставляется нулевое значение.При получении вероятности р <0,5 результат применения математическоймодели следует трактовать как отнесение пациента в группу «низкого риска»,приp≥0,5пациентдолженбытьотнесенвгруппу«высокогориска».Прогностическая ценность положительного результата данной моделисоставила 88,2% (см.
таблицу 3.35), то есть при получении заключения модели отом, что пациент должен быть отнесен в группу высокого риска, наличиеполиморфизма подтвердится в 88,2% случаев (для всей гипотетической выборкидетей с ДСТ, муковисцидозом и с MMP3 -1171 insA).Таблица 3.35 - Сравнение заключений второй модели с реальными даннымиГипотеза о наличии полиморфизма наоснове модели бинарной регрессииВысокаяНизкая вероятностьвероятностьналичияналичияполиморфиполимрофизмазмаp<0,5p ≥ 0,5Наличиеполиморфизма,показанное спомощью тестаИтогоДети безполиморфизмаMMP3 -1171 insAДети сполиморфизмомMMP3 -1171 insAИтого47 (75,8%)15 (23,2%)6210 (8,2%)112 (91,8%)12257127184При этом прогностическая ценность отрицательного результата составила82,5%, что на 20% больше, чем при использовании модели только на основесуммарного балла.
Анализ ROC-кривой для второй модели также позволил146охарактеризовать ее как более точное математическое описание по сравнению спервой моделью: площадь под ROC-кривой составила 0,897 [0,847; 0,947]. Видкривой представлен на рисунке 3.32, показатели чувствительности испецифичности на рисунке 3.33.Рисунок 3.32 - ROC-кривая для модели на основе анализа комплексаЗначения чувствительности испецифичностиклинических признаков с помощью бинарной регрессии1,00,80,60,40,20,00,00,10,20,30,40,50,60,70,80,91,0Пороговый уровень вероятностиЧувствительностьСпецифичностьРисунок 3.33 - Изменение чувствительности и специфичности при вариациипорогового уровня вероятности, определяемой по модели на основе бинарнойрегрессии147В целом, применение данной математической модели позволило бы длякаждого пациента с ДСТ и муковисцидозом индивидуально оценить вероятностьналичия полиморфизма MMP3 -1171 insA на основе нескольких клиническихпризнаков и, при необходимости, назначить дополнительные исследования(генетическийподтверждающийанализ),ивдальнейшемприменитьиндивидуальную схему наблюдения за данным пациентом и медикаметнознуюкоррекцию ДСТ.В V главе представлены результаты генетической части проведенногоисследования, соотнесение результатов с клинической частью работы.Из всей панели генов белков соединительной ткани, у исследуемыхпациентов с муковисцидозом, был идентифицирован лишь полиморфизмметаллопротеиназы 3 типа – MMP3- 1171 insA (клинически значимыйполиморфный вариант аллели -6А в гетерозиготном – 5А/6А, и гомозиготномсостояниях – 6А/6А).Сравнение с группой контроля из 315 человек, показало, что встречаемостьполиморфизма MMP3- 1171 insA среди здоровых людей, сопоставима с выборкойбольных муковисцидозом.
Но у здоровых детей полиморфный вариант аллеля6А в гетерозиготном положении (генотип 5А/6А), встречается достоверно чащечем у детей с муковисцидозом (p=0,035, критерий ꭓ- квадрат).Прианализевыраженностисоединительнотканнойпатологиивзависимости от генотипа MMP3-1171 insA, было продемонстрировано, что удетей с генотипом 6А/6А клиническая выраженность дисплазии соединительнойткани была значительно выше (медиана суммарного балла- Me [Q1;Q3]- 48[37;61]), чем у детей с отсутствием полиморфизма- генотип 5А/5А (Me [Q1;Q3]– 24 [18;43]) (р<<0,001). Также и при гетерозиготном носительствеполимофризма MMP3-1171 insA (генотип 5А/6А) средние значения суммарногобалла статистически значимо превышали (Me [Q1;Q3] - 41[31;52]) (р << 0,001)средний балл у детей с отсутствием полиморфизма (Me [Q1;Q3] - 24 [18;43]).В ходе работы было показано, что использование модифицированнойбалльной шкалы в комплексе с клиническими признаками, позволяет с высокой148степеньючувствительностииспецифичностизаподозритьналичиеполиморфизма ММР3 -1171 insA, и назначить пациенту дополнительныедиагностические мероприятия (проведение генетического анализа на поискмутаций и полиморфизмов в генах соединительной ткани).149Глава IV ОбсуждениеДля детей с муковисцидозом характерно хроническое прогредиентноетечение основного заболевания, и, при наличии дисплазии соединительнойткани, создается полиморбидный отягощающий фон, требующий должноговнимания со стороны педиатров, профилактики, коррекции терапии и тактикинаблюдения.Учитываяотсутствиенасовременномэтаперазвитияотечественной медицины данных об эпидемиологии ДСТ при муковисцидозе,тяжести диспластикозависимых синдромов при МВ, влиянии данной патологиина течение данного моногенного заболевания, результаты проведенногоисследования являются актуальными.В связи с вышесказанным, целью нашего исследования стала оптимизациятактики ведения детей с осложнёнными формами муковисцидоза и ДСТ наосновании изучения их клинических и генетических особенностей.Характеризуя исследованную группу детей с муковисцидозом (186 детей),анализируя гендерный и возрастной состав, проводя сравнительный анализ погруппам, оказалось, что девочки встречались достоверно чаще в группе стяжелой бронхолегочной патологией (р=0,003, критерий ꭓ-квадрат).
Повозрастным показателям отмечались различия в IV группе - дети (со среднетяжелым течением муковисцидоза и отсутствием выраженной патологииреспираторной и гепатобилиарной систем) были достоверно младше пациентовиз остальных групп (р<<0,001) (медиана возраста- Me [Q1;Q3]- 8 [5;11]). Этообъясняет менее выраженные нарушения нутритивного статуса и отсутствиеосложнений со стороны органов и систем, которые не успели сформироваться кданному возрасту.При оценке нутритивного статуса, у детей младшего возраста, оценивалсямассо-ростовой индекс (МРИ), средние показатели которого составили - 100[90;110], что косвенно свидетельствует об отсутствии в данной возрастнойкатегории дефицита массы тела, белково-энергетической недостаточности,удовлетворительной коррекции экзокринной недостаточности поджелудочной150железы заместительной терапией панкреатическими ферментами в связи сотсутствие длительного анамнеза заболевания.
При сравнительном анализе,средние показатели рассчитываемого индекса (МРИ) у детей с бронхолегочнойи гепатобилиарной патологией оказались немного ниже, чем у детей в группесравнения, но достоверных различий по массо-ростовому индексу не отмечалось(р=0,195 (критерий Манна-Уитни).У детей старше 8 лет, рассчитывался индекс Кетле II и проводилась оценкапо центильным таблицам распределения индекса Кетле II в зависимости отвозраста и пола. Подавляющий процент пациентов старше 8 лет имели низкийнутритивный статус (от 3 до 25го перцентиля), девочки оказались сопоставимыс мальчиками по состоянию питания.
Единицы детей имели избыток массы тела(90-97йперцентили).Ещеразстоитподчеркнуть,чтонутритивнаянедостаточность, низкие массово-ростовые показатели (низкий ИМТ в томчисле) является достаточно частым осложнением муковисцидоза и предикторомформирования тяжелой соматической патологии [192].Характеризуядетей,включенныхвисследование,постепенивыраженности экзокринной недостаточности поджелудочной железы (ЭПН)(определяемой по уровню фекальной эластазы), получены характерные длясмешанной формы муковисцидоза, результаты: преобладали дети с выраженнымснижением фекальной эластазы (<100мкг/г) - 80,6 % (n=150), а у 10,2% (n=19)была отмечена крайне выраженная ЭПН (<15 мкг/г), также характерная для МВ.Эндокриннаянедостаточностьподжелудочнойжелезы(нарушениетолерантности к углеводам (глюкозе) и муковисцидоз-зависимый сахарныйдиабет (МЗСД)) встречалась у детей с тяжелым течением муковисцидоза (I, II,IIIгруппы).
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
