Диссертация (1174336)
Текст из файла
ФЕДЕРАЛЬНОЕ ГОСУДАРСТВЕННОЕ БЮДЖЕТНОЕ ОБРАЗОВАТЕЛЬНОЕУЧРЕЖДЕНИЕ ВЫСШЕГО ОБРАЗОВАНИЯ "РОССИЙСКИЙ НАЦИОНАЛЬНЫЙИССЛЕДОВАТЕЛЬСКИЙ МЕДИЦИНСКИЙ УНИВЕРСИТЕТ ИМЕНИ Н.И. ПИРОГОВА"МИНИСТЕРСТВА ЗДРАВООХРАНЕНИЯ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИНа правах рукописиГОРЯИНОВААнастасия ВасильевнаРОЛЬ ДИСПЛАЗИИ СОЕДИНИТЕЛЬНОЙ ТКАНИ В ТЕЧЕНИИМУКОВИСЦИДОЗА У ДЕТЕЙ: КЛИНИКО-ГЕНЕТИЧЕСКИЕМАРКЕРЫ14.01.08 – ПедиатрияДиссертацияна соискание ученой степеникандидата медицинских наукНаучный руководитель:Доктор медицинских наук, профессорШумилов Пётр ВалентиновичМосква, 2019 г.СОДЕРЖАНИЕВВЕДЕНИЕ………………………………………………………………………….4ГЛАВА I Современные представления о муковисцидозе, генах-модификаторахи роли дисплазии соединительной ткани…………………………………………131.1 Этио-патогенетические аспекты муковисцидоза, роль генов- модификаторовв формировании хронической патологии легких и печени ......
…………………131.2 Гены- модификаторы муковисцидоза ............................................................... 161.3 . Патогенетические аспекты дисплазии соединительной ткани, влияние ДСТна развитие легочной патологии при различных нозологиях .............................
201.4 Болезни органов дыхания и дисплазия соединительной ткани.................... 2661.5 Роль матриксных металлопротеиназ в течении различныхиммунопатологических процессов у пациентов с муковисцидозом ................... 291.6. Молекулярно-генетические механизмы развития нарушенийсоединительной ткани............................................................................................... 32ГЛАВА II МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ ................................ 422.1 Материалы исследования ................................................................................... 422.1.1 Оценка степени тяжести муковисцидоза .......................................................
442.2 Методы исследования ......................................................................................... 472.2.1 Общеклинические и клинико-инструментальные методы исследования .. 472.2.2 Антропометрические методы………………………………………………..542.2.3Методы оценки выраженности клинических признаков дисплазиисоединительной ткани……………………………………. ....................... ………..562.2.4Молекулярно-генетические методы исследования .....................................
..632.2.5Статистические методы.. .................................................................................. 67ГЛАВА III РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ ..................................................... 703.1 Клиническая характеристика обследованных пациентов ............................... 703.1.1 Распределение детей по характеру и тяжести поражения бронхолегочной,гепатобилиарной систем ........................................................................................... 703.1.2 Клиническая характеристика детей с выраженной бронхолегочнойпатологией .................................................................................................................. 713.1.3 Клиническая характеристика детей в общей выборке .................................
833.1.4 Характеристика детей с муковисцидоз-ассоциированным циррозом печени …………...9123.1.5 Характеристика мутаций в гене CFTR в общей выборке и группах… .. 1003.1.6 Микробиологический пейзаж у обследованных пациентов ...................... 1063.2.Влияние ДСТ на особенности течения муковисцидоза и прогрессированиепатологии легких и гепатобилиарной системы у исследуемых детей ..............
1123.2.1Клинические синдромы дисплазии соединительной ткани у детей смуковисцидозом ...................................................................................................... 1123.2.2 Роль ДСТ в формировании хронической бронхолегочной патологии примуковисцидозе ......................................................................................................... 1223.2.3 Роль ДСТ в формировании синдрома дистальной интестинальнойобструкции (СДИО) ................................................................................................
1263.2.4. Роль ДСТ в формировании муковисцидоз-ассоциированного циррозапечени и его осложнений ....................................................................................... 1273.2.5 ROC-анализ возможности использования балльной шкалы впрогнозировании развития бронхолегочной патологии при муковисцидозе ... 1323.3 Молекулярно-генетические аспекты дисплазии соединительной ткани у детейс муковисцидозом ...................................................................................................
1363.3.1 Встречаемость полиморфизма MMP3 -1171insA у детей с муковисцидозом,влияние данного полиморфного варианта гена на формирование ДСТ ........... 1363.3.2 Влияние полиморфизма MMP3-1171 insA на формирование ДСТ ........... 1403.3.3 Анализ возможности применения балльной шкалыв выявленииполиморфизма MMP3-1171 insA ............................................................................ 142ГЛАВА IV ОБСУЖДЕНИЕ ...................................................................................
150ГЛАВА V АЛГОРИТМ ВЕДЕНИЯ ДЕТЕЙ С МУКОВИСЦИДОЗОМ И ДСТ…..........176ВЫВОДЫ ................................................................................................................. 179ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ ................................................................. 181СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ ..................................................................................... 182СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ………………………………………………………...1873ВВЕДЕНИЕАктуальность темыМуковисцидоз (МВ) входит в число наиболее частых наследственныхзаболеваний, в среднем в мире МВ встречается с частотой 1:2500–3000новорожденных. В Европейском регистре 2016 года зарегистрировано 44.719пациентов с МВ, средний возраст больных - 21 год, средний возраст наступлениясмерти- 31,4 год (Renti A., Zolin A., Naehrlich L., et al.
European Cystic FibrosisSociety Patient Registry). По данным регистра США за 2017 г. количествобольных МВ достигает 29.887 человек, средний возраст - 21,7 лет, среднийвозраст постановки диагноза - 4 года, летальных исходов - 38 (Bruce C., Marshall,M.D., U.S. Cystic Fibrosis Foundation Patient Registry, 2017).В 2016 г. частотавстречаемости МВ у новорожденных РФ составила 1:8788 (Регистр больныхмуковисцидозом в Российской Федерации под ред.
С.А. Красовского, А.В.Черняка, А.Ю. Воронковой и др. 2016 год). В Российской Федерацииофициально зарегистрировано 2.996 больных МВ, средний возраст 12,2±9,5,число умерших пациентов- 53. Доля педиатрических пациентов составляет75,7% (2267 детей).Инструментом ранней диагностики МВ является неонатальный скрининг,который проводится в РФ с 2006 г (Sherman V.D., Kondratieva. E.I., KashirskayaN.Yu. et al. 2017). По неонатальному скринингу в 2016 г.
МВ был установлен у146 детей, что составило 73,0% от всех выявленных случаев за 2016 год.Молекулярно-генетическая диагностика позволяет рекомендовать пациентамтаргетную фармакогенетическую терапию (Pettit R.S., Fellner C..2014). Ксожалению, на сегодняшний момент ни один метод диагностики, дажеопределение генотипа, не позволяет прогнозировать у того или иного пациентаформирование тяжелой бронхолегочной патологии и билиарного циррозапечени. Несмотря на многолетний поиск генов-модификаторов, существуюткрайне противоречивые данные по их влиянию на формирование осложнений со4стороны бронхолегочной и гепатобилиарной системы у больных с МВ (McKoneE.F., Goss C.H., Aitken M.L.2006).На протяжении многих лет изучается дисплазия соединительной ткани(ДСТ), представленная как моногенными тяжелыми наследственными формами(синдром Элерса-Данло, Марфана, синдром несовершенного остеогенеза,буллезный эпидермолиз), так и недифференцированными формами ДСТ(Burrows, N.P.
1999; Kivirikko K.I. 1993; Zweers M.C., Dean W.B., T.H. vanKuppevelt et al. 2005; B. Rochwerg, L. Brochard, M.W. Elliott et al.2017).Увеличивается количество детей с ДСТ, формирующих в последствиехроническуютяжелуюсоматическуюпатологию(Нечаева,Г.И.2016;Кильдиярова, Р.Р. 2013; Пашинская, Н.Б. 2013). Известно, что избыточный илиабнормальный синтез коллагена, абнормальная функция белков межклеточноговещества соединительной ткани могут быть причиной формирования фиброзапеченочной, почечной и легочной тканей.Изучение эпидемиологии, выраженности недифференцированных формДСТ при муковисцидозе у детей, выявление возможных клинических игенетических полиморфизмов соединительной ткани, а также влияние клиникогенетических маркеров ДСТ на формирование легочных и гепатобилиарныхосложнений представляется актуальным.Степень разработанности темыСогласно результатам научных исследований у пациентов с МВвыявляется повышенный уровень металлопротеиназ в образцах крови и мокротыи его корреляция с их тканевыми ингибиторами (Roderfeld M., Rath T., Schulz R.et al.
2009; Rath T., Zwaschka L., Hage L. et al. 2014; Devereux G., Steele S.,Jagelman T. 2014). Но литературные данные на сегодняшний день носят восновном описательный характер, а исследования сосредоточены на небольшомчисле металлопротеиназ и их ингибиторов, без изучения молекулярногенетических механизмов влияния данных белков на формирование фиброзалегочной и печеночной ткани.5Вершинина М.В., Нечаева Г.И., Гринберг Л.М., 2011, 2013гг. показалиассоциацию ДСТ с тяжелой патологией бронхолегочной системы. У пациентов сДСТ без МВ описаны проявления буллезного варианта бронхолегочногосиндрома, апикальные субплевральные буллы, формирование спонтанногопневмоторакса, генетическим субстратом которых считается носительствополиморфных аллелей генов матриксных металлопротеиназ.ДанныхобэпидемиологииДСТпримуковисцидозе,тяжестидиспластикозависимых синдромов при данном моногенном заболевании,влиянии системной мезенхимальной патологии на течение муковисцидоза насегодняшний момент не существует.Цель исследования: оптимизация тактики ведения детей с осложнённымиформами муковисцидоза и дисплазией соединительной ткани, на основанииизучения их клинико-инструментальных и генетических особенностей.Задачи исследования:1.Изучитьчастотуитяжестьлегочныхигепатобилиарныхосложнений у детей с муковисцидозом, наблюдающихся в специализированномотделении стационара.2.Выявить особенности клинических проявлений тяжелых легочныхи гепатобилиарных осложнений муковисцидоза у детей в зависимости отмутаций в гене CFTR.3.Изучитьчастотуистепеньвыраженностифенотипическихпризнаков дисплазии соединительной ткани у детей с осложненными формамимуковисцидоза.4.Провестимолекулярно-генетическоеобследованиедетейсмуковисцидозом и оценить частоту полиморфизмов генов-модификаторов,участвующих в формировании соединительной ткани (COL3A1, LAMC1, IL10,IL8, IL1B, VEGFA, ESR1, MMP2, MMP3, MMP9, TIMP2), и их прогностическоезначение.65.Изучить диагностическое значение выявления полиморфизма 1171insA гена MMP3 у пациентов с муковисцидозом и дисплазией соединительнойткани.6.На основании выявленных фенотипических и молекулярно-генетических предикторов бронхолегочных и гепатобилиарных осложненийразработать алгоритм ведения детей с муковисцидозом и дисплазиейсоединительной ткани.Научная новизнаВпервые изучена распространенность и тяжесть клинических формнедифференцированнойдисплазиисоединительнойтканиудетейсДСТсмуковисцидозом.Впервыедоказанавзаимосвязьклиническихпроявленийформированием осложнений МВ (бронхолегочной патологии, цирроза печени).Максимальная тяжесть ДСТ отмечена у пациентов с МВ, имеющихизолированные(бронхоэктазами,осложнениясостороныпневмофиброзом,бронхолёгочнойателектазами,системыкистозно-фибрознойтрансформацией легкого) или сочетанное поражение дыхательной системы сциррозом печени (p<<0,001).Для детей с МВ-ассоциированным циррозом печени класс А, В и C поЧайлд -Пью характерны выраженные формы ДСТ (p<0,001), особенно при приcиндроме внутрипеченочной портальной гипертензии (p=0,002).Методами секвенирования, выявлены четыре ранее неописанныепатогенные мутации в гене CFTR— p.Glu819Ter, p.Gln378Ter, (нонсенс мутации)p.Val1360Phefs и p.Lys1365Argfs (мутации сдвига рамки считывания).Обнаруженныемутациисогласнопредсказательнымпрограммамобусловливают образование укороченного белка CFTR и являются патогенными(класс мутаций I).Впервые показана клиническая значимость аллеля 6А полиморфизма -1171insA гена ММР3 у детей с муковисцидозом и ДСТ, особенно при осложненных7формах бронхолёгочных проявлений МВ.
Характеристики
Тип файла PDF
PDF-формат наиболее широко используется для просмотра любого типа файлов на любом устройстве. В него можно сохранить документ, таблицы, презентацию, текст, чертежи, вычисления, графики и всё остальное, что можно показать на экране любого устройства. Именно его лучше всего использовать для печати.
Например, если Вам нужно распечатать чертёж из автокада, Вы сохраните чертёж на флешку, но будет ли автокад в пункте печати? А если будет, то нужная версия с нужными библиотеками? Именно для этого и нужен формат PDF - в нём точно будет показано верно вне зависимости от того, в какой программе создали PDF-файл и есть ли нужная программа для его просмотра.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
