Диссертация (1174336), страница 4
Текст из файла (страница 4)
Анализ ассоциации полиморфизма генов сфункцией легких выявил ассоциацию аллеля AVNTR в 4 экзоне гена Enos соснижением функции внешнего дыхания у детей дошкольного возраста, раннейколонизацией Pseudomonas aeruginosa, ассоциацию мутацииG54Dс болеечастым высевом Achromobacter xylosoxidans [52,53].В исследованиях 2006 г., было показано увеличение экспрессии гена eNOSэндотелиоцитами сосудов у больных с циррозами печени, что рассматривалоськак адаптационный механизм клеток эндотелия к стойкому повышениюдавления в системе портальной вены [191]. Отмечена связь мутаций гена19гемохроматоза HFE1c развитием мекониевого илеуса и поражением печени убольных МВ, четкая корреляция была проведена для мутации С282Y [204].В исследовании Кондратьевой Е.И.
2007г., а также Сергиенко Д.Ф. 2011г.,исследованы полиморфизмы в гене INFG, полиморфизма Т1488, и выявленаассоциация аллеля С с развитием муковисцидоз-ассоциированного циррозапечени [31,58]. Исследования 2008- 2009 годов, показали влияние ассоциацийгенов, локализованных в регионах хромосом 11p13 (гены APIP, EHF,ELF,PDHX)и 20q13.2 (гены СВLN4, MC3R,CASS4, CSTF1,AURKA) на формирование тяжелойбронхолегочной патологии при муковисцидозе [129].Подводя небольшой итог первой подглавы, наглядно показано, чтолитературные данные и существующие в настоящий момент исследования повыявлению генов-модификаторов, достаточно противоречивы, дискутабельны.В связи с чем, является актуальным и интересным изучение полиморфизма геновсоединительной ткани, в частности металлопротеиназ, беря во внимание факт,что полиморфизмы генов данных ферментов приводят к формированию фиброзаразличных органов.
Также, до настоящего времени не проводилось ни одногоисследования в нашей стране и странах зарубежья по выявлению и оценкенедифференцированных форм дисплазии соединительной ткани в популяциипедиатрических пациентов с муковисцидозом, и данная задача особо уникальна- учитывая наиболеекистозно-фибрознойвысокую встречаемость спонтанных пневмотораксов,дисплазиилегких,буллезнойэмфиземы,интерстициального пневмофиброза в популяции людей с тяжелыми формамидисплазии соединительной ткани.1.3 Патогенетические аспекты дисплазии соединительной ткани,влияние ДСТ на развитие легочной патологии при различных нозологияхДостоверно известно - что такая гетерогенная группа заболеваниймульфакториальной природы как синдром недифференцированной дисплазиисоединительной ткани (ДСТ), нередко ассоциирован с развитием хроническойпатологии бронхолегочной системы.20Впоследниегоды,большоевниманиеуделяетсяименнонедифференцированным формам дисплазии соединительной ткани, что связанос ее высокой распространенностью в популяции, которая, по данным разныхавторов, варьирует от 26 до 80% [5,12,21,23].
Процент выраженных форммезенхимальной патологии, наличия у пациентов тяжелого поражениясоединительной ткани со стороны нескольких систем, составляет около 5-10%[11]. Имеющиеся на настоящий момент данные свидетельствуют, что частотавстречаемости ДСТ зависит от возраста обследованных лиц. Признакинедифференцированных форм дисплазии прогредиентно проявляются в течениежизни: в период новорожденности выявление признаков ДСТ минимально; ввозрасте 4-5 лет начинают формироваться, в основном, пролапсы клапановсердца; в 5-7 лет – торакодиафрагмальный синдром (деформации грудной клеткии позвоночника), плоскостопие, миопия; в подростковом и молодом возрасте сосудистыйсиндром[12,46].Критическимпериодоммаксимальныхфенотипических проявлений ДСТ является пубертатный период, когда приростколичествапризнаковнесостоятельностисоединительнойтканиможетсоставлять более 300%.
Степень выраженности ДСТ в различных возрастныхпериодахобъясняетсястепеньюсоотношенияотдельныхструктурсоединительной ткани в данные периоды развития человека. Наибольшаяконцентрациягликопротеидовотмечаетсявэмбриональномпериоде,протеогликанов- в раннем детстве, коллагена - в зрелом возрасте. Вподростковом и юношеском возрасте регистрируется наиболее высокоесодержание эластина в составе рыхлой соединительной ткани; этим иобъясняется меньшая плотность соединительной ткани у подростков, в отличиеот детей и взрослых и появление характерной для пубертатного периодагипермобильности суставов. Как правило, у абсолютного большинствапациентов с ДСТ в возрасте старше 35 лет, риск появления нового признакаминимален. В данной возрастной группе основную проблему составляютосложнения синдромов соединительнотканной дисплазии, определяющиеинвалидизацию пациентов и летальные потери [15,48].
Подобная динамика21объясняется прогредиентным характером манифестации признаков ДСТ впериоде максимального роста организма, связанного с увеличением общеймассы соединительной ткани.Генетический дефект может проявляться в любом возрасте в соответствиис закономерностями генной экспрессии, особенностями пенетрантности ихарактером средовых факторов, что принципиально отличает фенотипическиепроявления ДСТ от врожденных аномалий развития [45,46]. В ряде случаев длявозникновения заболевания достаточно мутации в одном гене (ННСТнаследственные нарушения соединительной ткани).
Например, мутация в генефибриллина 15q21 приводит к формированию синдрома Марфана, мутации вгенах коллагена COL3A1, COL1A1, COL1A2 ассоциированы с определеннымитипами синдрома Элерса-Данло и т.д. Однако такие мутации достаточно редки впопуляциях(менее1:1000).Наиболеечастовстречаютсяодно–иполинуклеотидные полиморфизмы (частота встречаемости более 1:100),приводящие к пониженной активности соответствующих генов их продуктов(ферментов и других белков), поддерживающих структуру внеклеточногоматрикса (ВКМ) и, следовательно, соединительной ткани [19,44].Дисплазия (dysplasia; греч. dys- + plasis формирование, образование;синоним дисгенезия) – неправильное развитие тканей и органов, независимо отвремени и причины их возникновения [66,67].
В конце XX века, а именно в 1988году, P. Beighton (1983) [159] был предложен данный термин для заболеваний,клинические проявления которых определяются нарушением синтеза ифункционирования производных коллагеновых и эластиновых белков. Однако,данное определение не отражало роли белков межклеточного веществасоединительной ткани в формировании патологического процесса и особенноститечения заболевания. Термин дисплазии соединительной ткани применяется врусскоязычной медицинской литературе с конца 80х годов XX века, в то времякаквиностранныхисточникахневозможнонайтиописаниянедифференцированных форм дисплазии, или ДСТ применяется исключительнов контексте описания системных коллагенозов- то есть аутоимунных22заболеваний соединительной ткани: (Mosca М.
(2008) системная краснаяволчанка (СКВ), ревматоидный артрит и другие)[186,187,200].Сам термин «дисплазия соединительной ткани» (ДСТ) расшифровываетсякакгруппагенетическигетерогенныхиклиническиполиморфныхпатологических состояний, характеризующихся нарушением формированиясоединительной ткани в эмбриональном, фетальном и постнатальном периодах.ХарактернымдляДСТявляетсяпрогредиентныйхарактертечения,полиорганность поражения и, нередко - неблагоприятный исход.
В практическойи теоретической медицине, оказалось удобным разделение данной патологии надве группы: 1) дифференцированные ДСТ. В настоящее время все чащеиспользуют термин «наследственные нарушения соединительной ткани» ННСТ[11]-этосчеткодетерминированнойклиническойкартиной,установленным типом наследования, изученными генными и биохимическимидефектами. 2) Недифференцированные ДСТ, диагностируемые тогда, когданабор фенотипических признаков не укладывается ни в одну из известныхнаследственныхнозологий[20].Вотличиеотмоногенныхформ,недифференцированные ДСТ не столь манифестны, и, нередко остаются бездолжного внимания, т.к.
не имеют тяжелых клинических проявлений на первомгоду жизни, позволяющих заподозрить наследственное заболевание. Основнойхарактеристикой ДСТ является выраженная генетическая гетерогенность. Онапредполагает наличие разнообразных висцеральных изменений, часть изкоторых может иметь серьезные клинические последствия. Ведущее значениеимеют мутации генов, кодирующих синтез и пространственную организациюколлагена, ответственных за формирование компонентов межклеточногоматрикса и ферментов, принимающих участие в процессах фибриллогенеза [23].Также вносят существенный вклад в развитие висцеральных изменений иразличные экзогенные факторы, такие как - неблагоприятная экологическаяобстановка, неадекватное, нерациональное питание, стрессы [21]. Так,изменчивость фенотипа даже при синдроме Элерса-Данло обусловленамутациями в генах коллагена лишь в 11,5% случаев, а в остальных она связана с23действием факторов внешней среды [98].
К основным причинам формированиядисплазии соединительной ткани относят: нарушение темпа синтеза или сборкиколлагена;синтез измененногоколлагенаи/илиэластина;чрезмернаядеградация коллагена и/или эластина; нарушение структуры коллагеновых и/илиэластиновыхволокон,вследствиенедостаточнойпоперечнойсшивки;разрушение ткани посредством аутоиммунных реакций и другие причины [2].Отсутствиеунифицированнойтерминологии,общепринятойклассификации ДСТ отражает разногласие мнений исследователей по даннойпроблеме. Чаще всего ДСТ проявляется тремя основными фенотипами:марфаноидным, элерсоподобным и неклассифицируемым.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
