Диссертация (1174336), страница 6
Текст из файла (страница 6)
Наиболее частая лёгочная патология - формирование буллёзнойэмфиземы [166]. По литературным данным, эмфизема диагностируется у 5 %[201], а по некоторым данным - у 10 % пациентов с синдромом Марфана.В иностранной литературе, также проводят параллели между развитиембронхоэктазов(муковисцидоз-неопосредованных),исистемнымизаболеваниями соединительной ткани аутоиммунной природы.
В одном изисследованийпациентовссистемным28склерозом, бронхоэктазыбылиидентифицированы у 59% пациентов [96]. Также проводились исследования повыявлению и ассоциации бронхоэктазов при системной красной волчанке [94],анкилоизирующем спондилите [170], синдроме Марфана, Элерса- Данло [73].Для многих моногенных и мультифакториальных болезней легких, вызванныхдисморфогенезом соединительной ткани, найдены ассоциации с полиморфнымиаллелями трех групп генов- матриксных металлопротеиназ, сурфактантассоциированных белков и трансформирующего фактора роста β, 1 типа [18].1.5 Роль матриксных металлопротеиназ в течении различныхиммунопатологических процессов у пациентов с муковисцидозомНа современном этапеактивно исследуются белки межклеточногоматрикса (в данном контексте- семейство матричных металлопротеиназ,состоящее из более чем 24 ферментов), и их роль в формировании различнойсоматической патологии, в частности бронхолегочной, сердечно-сосудистой игепато-билиарной систем.Матриксныеметаллопротеиназыосуществляютпротеолизбелковмежклеточного вещества, и тем самым, играют критическую роль в морфогенезесоединительной ткани, а а также в ее деградации при различных патологическихсостояниях, таких как канцерогенез, воспаление (в частности артриты).Mеталлопротеиназы могут вносить свой вклад в патогенез муковисцидозапутем протеолитической модификации CFTR.
Однако до настоящего временисообщалось, что только одна металлопротеаза (MMP-2) модулирует потокхлорид-ионов через эпителиальные клетки дыхательных путей, регулируя CFTR.Доказано, что активированная MMP-2, ингибирует активацию CFTR in vitro[157], что может дополнительно уменьшать секрецию хлорид-ионов ибикарбоната в дыхательных путях, и способствовать дегидратации клеток иколонизации дыхательных путей бактериями.Первыми протеиназами, исследуемыми у пациентов с муковисцидозом,были нейтрофильные сериновые протеиназы, особенно нейтрофильная эластаза29(NE) [153]. В 1995 году у больных с муковисцидозом впервые идентифицировалии исследовали MMP-9 [153].Были проведены многочисленны исследования по измерению уровняметаллопротеиназ(вчастностиMMP-8,9)вобразцахмокроты,бронхоальвеолярном лаваже, и сыворотки крови у больных с муковисцидозом[77,150,206].В данных исследованиях было показано, что повышение уровня MMP-8,MMP-9 в образцах мокроты и сыворотки крови, были связаны с обострениямибронхолегочного процесса у больных с МВ, показана корреляция MMP-8 вплазме с ОФВ ₁.
Уровни плазменных MMP-1, MMP-8 и MMP-9 были выше упациентов с муковисцидозом, чем у здоровых людей [206]; уровни этихметаллопротеиназувеличивалисьдостовернововремяобострений,иуменьшались после терапии антибиотиками [77,150].MMP-8 представляет собой мощную интерстициальную коллагеназу,может способствовать деградации коллагена и, таким образом, структурнымизменениям дыхательных путей пациентов с идиопатическим легочнымфиброзом и муковисцидозом, включая развитие бронхоэктазов [185]. MMP-8может также способствовать воспалению и нейтрофильному повреждениюлегочной ткани совместно с MMP-9; металлопротеиназа 8 типа инактивирует α1–антитрипсин,ипотенциальноможетспособствоватьопосредованномунейтрофильными эластазами повреждению дыхательных путей у больных смуковисцидозом [185].Источниками ММР-9 являются лейкоциты, эпителиальные клетки, клеткиэндотелия и фибробласты.
Исследовано, что MMP-9, вероятно, способствуетпрогрессированию муковисцидоза; поскольку является эластазой, способствуетдеградации эластина (а также коллагена) [155], расщепляет и активирует IL-8,посредством чего проиcходит усиление воспалительного ответа дыхательныхпутей. Доказано, что MMP-9 повышаются в крови и легких во время острыхлегочных обострений (как указывалось ранее), и положительно коррелируют со30скоростью деградации коллагена IV типа, снижением функции легких ипрогрессированием бронхоэктазов у пациентов с МВ.Две металлопротеиназы (MMP-7 и MMP-12) могут проявлять защитныесвойства в дыхательных путях пациентов с муковисцидозом, контролируявоспалительный ответ, активируя механизмы, связанные с бактерициднымэффектом.MMP-7проявляетзащитные свойстваприинфицированиидыхательных путей P.
aeruginosa [154], способствует восстановлению илиремоделированию дыхательных путей путем активации факторов роста [178].В современной литературе показано, MMP-7 и MMP-12 могутспособствовать клиренсу дыхательных путей пациентов с МВ от граммположительной и грамм-отрицательной флоры[171].Недавно проведены отечественные небольшие исследования по изучениюуровня матриксных металлопротеиназ и их ингибиторов в сыворотке крови удетей с муковисцидозом.
Продемонстрировано, что повышение уровнясывороточных ММP, ТIMP, и измененные соотношения между ними, могут бытьиспользованы в качестве маркеров обострения хронического бронхолегочногопроцесса у детей с муковисцидозом.Отмечено уменьшение концентрацииММP-8 и ТIMP-1, и увеличение уровня ММP-2 у детей со среднетяжелымтечением муковисцидоза; значимое повышение концентрации ММP-9, особенновыраженное у больных с тяжелым течением МВ[58].Литературные данные, на сегодняшний день носят, в основномописательный характер, а исследования сосредоточены на небольшом числеметаллопротеиназ и их ингибиторов.
Эти исследования, как правило,показывают только результаты повышения уровня ограниченного числа ММР вобразцах крови и мокроты у пациентов с МВ, и корреляцию между уровнямиММР или их ингибиторами.В настоящее время разрабатываются и тестируются моноклональныеантитела и однодоменные антитела (наночастицы) к MMP (включая MMP-8),чтобы избирательно ограничить прогрессирование патологии бронхолегочнойсистемы [113]. Тем не менее, важно помнить, что ферменты данного семейства,31могут оказывать пагубное действие при одной нозологии, и выступать спротективным эффектом при других заболеваниях [179].1.6. Молекулярно-генетические механизмы развития нарушенийсоединительной тканиИзучениедисплазиисоединительнойтканипроводитсявдвухнаправлениях: клинико-патоморфологическом и молекулярно-генетическом.Для понимания процессов дисморфогенеза соединительной ткани, которыеведут к формированию различной хронической соматической патологии,необходимо знать морфологические особенности, строение и функциисоединительной ткани и составляющих ее белков.Соединительная ткань в человеческом организме выполняет рядважнейших функций: формирует каркас органов и тканей, поддерживает водносолевой баланс, участвует в онто- и органогенезе, заживлении ран и переломовкостей; агрегации тромбоцитов, иммунологической защите организма и другихпроцессах [165].
Очень важное и принципиальное отличие соединительнойткани от любой другой ткани организма – это избыток внеклеточного вещества(матрикса). Все разновидности соединительной ткани, несмотря на ихмногочисленные морфологические различия, построены по общим принципам:межклеточное вещество занимает больше места, чем клеточные элементы;наличие волокнистых фибрилллярных стуктур коллагеновых, эластиновых иретикулиновых волокон характерно исключительно для соединительной ткани;соединительная ткань богата межклеточным веществом, имеющим оченьспецифический биохимический состав. Классификация соединительной тканивыделяет рыхлую соединительную ткань и плотную.
Рыхлая волокнистаянеоформленная соединительная ткань встречается в организме повсеместновплоть до капилляров. Она составляет строму внутренних органов, образуетбазальную мембрану клеток, артерии мышечного типа, артериолы, окружаетснаружи кровеносные сосуды, нервы, мышцы, фасции и многие другиеструктуры. Рыхлая соединительная ткань состоит из клеток и межклеточного32вещества или внеклеточного матрикса. Внеклеточный матрикс (ВКМ) являетсяполужидким, вязким гелем, в котором находятся клетки и волокнасоединительнойткани,являющиесяструктурнымимакромолекулами.Взаимодействуя друг с другом и с клетками, эти макромолекулы поддерживаютструктурную целостность тканей [183]. Именно внеклеточный матриксобеспечивает организованную среду, в пределах которой мигрирующие клеткиперемещаются и взаимодействуют друг с другом.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
