Диссертация (1174336), страница 3
Текст из файла (страница 3)
Кроме того, показана роль канала CFTR в регуляции транспорта ионов Ки Ca – в различных тканях [161].Мутации в гене CFTRприводят к снижению секреции HCO3- ионов вподжелудочной железе и бронхах, что приводит к повышенной вязкости секретаПЖ и бронхиального секрета. Поражение ткани ПЖ развивается вторично из-заблокировки протоков вязким содержимым, что приводит к деструкции ацинусови генерализованному фиброзу органа. Также происходит нарушение балансамежду секрецией жидкости и абсорбцией ионов, в результате чего сокращаетсяобъем поверхностной жидкости, что приводит к увеличению вязкости жидкогосекрета и неэффективности бактериального клиренса в легких (накоплениевязкой мокроты в дыхательных путях, развитие хронического воспалительногопроцесса легких) [101].Развитие такой фатальной патологии, как МВ-ассоциированный циррозпечени, патофизиологически объясняют все той же недостаточностью белкаCFTR в эпителиальных клетках билиарного тракта.
Вследствие этого происходит14нарушение секреции желчи в протоках, сгущение желчи и обструкция еювнутрипеченочных желчных протоков, задержка гидрофобных желчных кислоти прогрессирование фиброза печеночной паренхимы с переходом в билиарныйцирроз органа [114].Кнастоящему временивыявленоболее2000мутацийвгенетрансмембранного регулятора проводимости. Мутации в зависимости отмеханизма, нарушающего функцию белка, подразделяют на 6 классов [99].Мутации I-III классов гораздо более серьезно нарушают функцию CFTR, чеммутации IV -VI классов, и ассоциированы с классическим муковисцидозом.В 90х годах мутации были разделены на 2 группы, «тяжелые» и «мягкие»,всоответствиисостепеньюнарушениявнешнесекреторнойфункцииподжелудочной железы у больных с МВ [184]. К «тяжелым» относятся мутацииI, II, III классов, при которых белок CFTR практически полностью отсутствуетна апикальной мембране, либо его функция значительно нарушена.
Мутации IV,V и VI классов относятся к «мягким», при которых сохраняется остаточнаяфункция хлорного канала. Наличие двух «тяжелых», в отношении нарушенияфункции поджелудочной железы, мутаций в гомозиготном или компаундномсостоянии приводит к панкреатической недостаточности, тогда как наличиеодной «тяжелой» и одной «мягкой» или двух «мягких» мутаций встречается убольных с сохранной функцией ПЖ. «Мягкие» мутации доминируют над«тяжелыми» в отношении панкреатического фенотипа [184].Несмотря на интенсивные исследования взаимосвязи между генотипом ифенотипом при МВ, вероятно, вследствие многообразия мутаций в гене CFTR неудалось выявить четкую ассоциацию между генотипом и другими клиническимипроявлениями, например, бронхолегочными, поражениями кишечника ипоражениями печени [231].
По мнению ряда авторов, характер поражения легкихи печени, в отличие от характера поражения ПЖ, обусловлен не только CFTRгенотипом, но и действием других генов- модификаторов [181].Модифицирующее действие могут оказывать как гены, продукты которыхвлияют на экспрессию, функцию и утилизацию белка CFTR, так и гены,15продукты которых участвуют в процессах, задействованных в патогенезеклиническихпроявленийМВ.Активныйпоисккандидатныхгенов,оказывающих влияние на характер течения МВ, проведен многими группамиисследователей, при этом основное внимание было уделено генам, вовлеченнымв процессы иммунной защиты и воспаления.
Доказано, что вторичныегенетические факторы, гены вне локуса CFTR, значительно влияют на тяжестьбронхолегочной патологии при МВ. Общие классы этих потенциальных геновмодификатороввключаютвоспалительныеипротивовоспалительныемедиаторы, антиоксиданты, медиаторы реактивности дыхательных путей,молекулы, участвующие в функции CFTR, и альтернативные ионныеканалы. Наиболее изученные модификаторы включают в себя маннозосвязывающий лектин, глутатион-S-трансферазу, трансформирующий факторроста-бета1, фактор некроза опухоли-альфа, бета2-адреногенный рецептор иантигены HLA класса II.1.2 Гены-модификаторы муковисцидозаТрансформирующий фактор роста β1.TGFB1- ген, кодирующий протеинтрансформирующего фактора роста β1 , цитокина и медиатора фиброза.
Былопоказано, что ген TGFB1модифицирует развитие и /или детерминирует тяжестьзаболевания легких при идиопатическом фиброзе легких [138,220], астме [134] ихроническойобструктивнойболезнилегких(ХОБЛ)[221,222]. Многочисленные исследования полиморфизмов генаTGFB1 показывают,что TGFβ1 являетсямодификаторомфункциилегкихубольныхмуковисцидозом [199, 211], аллели -509C и аллели кодона 10 T, ассоциированыс более высокими показателями вентиляционной функции легких [132,158].Маннозо-связывающий лектин 2 (MBL2). Ген, кодирующий MBLколлектор; непосредственно сам протеин - маннозо-связывающий лектин (MBL)- лектин- C-типа, играет центральную роль во врожденном иммунном ответе.MBLсвязываетмикробныеповерхностныеуглеводыиопосредуетопсонофагоцитоз напрямую и путем активации пути комплемента лектина.
Три16полиморфизма в структурном гене MBL2 и 2 полиморфизма гена промотораприводят к низким сывороточным уровням MBL [120]. В исследованиях,посвященных продолжительности жизни больных муковисцидозом [94],молекулярно-генетический анализ у взрослых пациентов показал, что больныемуковисцидозом с генотипом MBL2O /O (генотип, ассоциированный с низкойэкспрессией маннозо-связывающего лектина) имеют более низкие показателивыживаемости, чем больные с генотипом А/А, А/О (гетерозиготные носителиполиморфных аллелей).
Таким образом, генотипы, связанные с уменьшениемэкспрессии гена MBL2 (генотип О/О), ассоциированы клинически с более низкойфункцией легких, что, вероятно, является причиной наблюдаемой повышеннойсмертности в данной группе пациентов с муковисцидозом. В другомисследовании, с методом измерения сывороточной концентрации маннозосвязывающего лектина было показано, что дефицит лектина связан с быстропрогрессирующимснижениемвентиляционнойфункциилегких;опосредованным большей восприимчивостью к инфекционным агентам (болееранней колонизацией респираторного тракта Pseudomonas aeruginosa).
В этомже исследовании продемонстрировано, что снижениеуровня сывороточноголектина происходит в середине пубертатного периода, и связано с началомполового созревания [224].Фактор некроза опухоли α. Полиморфизмы TNFα, кодирующегопровоспалительный цитокин, ассоциированы с развитием бронхиальной астмыи ХОБЛ по данным метаанализа [82,218].
Несколько полиморфизмовTNFα были исследованы в качестве потенциальных модификаторов гена CFTR,в том числе три в области промотора, -851C> T [26], -308G> А [ 27] и -238G> A[83] и 1 в интроне 1, + 691G ins/del [83], однако более пристальное вниманиеуделялось именно-308G> А. Исследовалась корреляция с тяжелым поражениемлегких [83,211], выживаемостью [211,224], повышенной восприимчивостью кинфекционнымагентам(колонизацииPseudomonasaeruginosa),распространенностью сахарного диабета, влиянием на массово-ростовыепоказатели [83,219]; но в результате исследований было продемонстрировано,17что полиморфизмы гена TNFα(в особенности -308G> А), по-видимому, невлияют на вышеперечисленные проявления МВ.α-1антитрипсин.
Более 100 мутаций идентифицированы в гене α 1 антитрипсина (SERPINA1) [75], кодирующем ингибитор протеиназ. В основном,широко изучались мутации S в экзоне 3 (Glu264Val или c2313T> A) и Z мутациив экзоне 5 (Glu342Lys или c4627G> A), в результате которых снижаетсяплазменные уровни α1 - антитрипсина, и + 1237G> A в 3'-нетранслируемойобласти, что может привести к снижению уровней белков острой фазы [76]. Вбольшинствеисследований[74,79]ненаблюдалосьвлиянияэтихполиморфизмов на функцию легких; тем не менее, в исследовании 2007 года[133] было выявлено преобладание мутаций Z аллелей в гене SERPINA1 упациентов с муковисцидоз-ассоциированными поражениями печени.Глутатион- S- трансфераза M1 и P1. Семейство глутатион S-трансферазотноситсякантиоксидантнымбелкам,участвующихвдетоксикацииксенобиотиков.
Полиморфизм в гене GSTM1 глутатион-S- трансферазы М1,приводит к нулевой экспрессии протеина, и может привести к снижениюприроста вентиляционной функции легких у детей [33]. Полиморфизм в генеGSTP1 глутатион-S трансферазы P1, связывают с восприимчивостью кбронхиальной астме [119, 143].В четырех исследованиях, которые изучалироль GSTM1 и полиморфизма GSTP1 (Ile105Val (c1375A> G)) при МВ, показали,чтоданныегенетическиемаркерыневлияютнафункциюлегких,восприимчивость к колонизации бактериями или состояние питания [132,144].β2адренергический рецептор (ADRB2).ADRB2 кодирует рецепторыдыхательных путей, которые модулируют реактивность бронхов. Былопроведено около четырех исследований по изучению роли ADRB2 примуковисцидозе, сфокусированных на полиморфизмах Arg16Gly и Gln27Glu. Втрехисследованиях[87,89,132],небылонайденосвязипатологиибронхолегочной системы с полиморфизмами 16 и 27 кодонов.
Но в одномисследовании сообщалось о более тяжелых нарушениях легочной функции у18лиц с генотипом Gly / Gly или Arg / Gly в 16 кодоне или генотипом Glu / Glu илиGln / Glu в 27 кодоне [88].Известно, что эффекты генов-модификаторов, обнаруживаются привзаимодействии с другими генами в/ вне локуса CFTR, при воздействииопределенных условий окружающей среды. В данном контексте проведенымногочисленные исследования по взаимодействию полиморфизмов различныхгенов модификаторов с геном CFTR, факторами окружающей среды. Изучалисьвзаимодействиегеновтрансмембранногоманнозо-связывающегорегулятора-MBL2-CFTR,илектинасвзаимодействиюгенамиMBL2-Pseudomonas [180]и MBL2 –Staphylococcus aureus [112].
Показано, что приналичии полиморфизмов в гене MBL2 (полиморфная аллель О, генотипы О/О,А/О)отмечается более ранняя колонизация и инфицирование даннымипатогенами, и более быстрое ухудшение легочной функции. Также проводилисьмногочисленные исследования по возможному взаимодействию полиморфизмовMBL2 - TGFB1 [107],CFTRFCγRII[124], NOS1 [72],ииGCLC(глутамат-TGFβ1 [158,211].цистеинлигаза) [225],Большинстводанныхполиморфизмов оказывают эффект при наличии у больного двух гомозиготныхаллелей F508del.Среди российских пациентов с муковисцидозом гомозиготных по мутацииF508del, также проводились исследования ряда генов (eNOS, TNFA,LTA,MBL2,GSTM1, ген гемохроматоза HFE1).
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
