Диссертация (1174336), страница 8
Текст из файла (страница 8)
Полиморфизмы 5А/6А в гене MMP-3 ассоциируют с развитиемследующих заболеваний: вено-окклюзионная болезнь [128], анкилоизирующийспондилит[135], заболевания сердечно-сосудистой системы (острый коронарныйсиндром) [136] , рак молочных желез [139], миопия [146], колоректальный рак[167], стеноз каротидного синуса [176], дегенерация поясничного диска [177],ревматоидный артрит [205], рак легких [209], различные неопластическиепроцессы, в т.ч.
гепатоцеллюлярная карцинома [214].По результатам множества исследований, известно, что аллель 6A локусаrs35068180 гена MMP3 является генетическим маркером риска формирования38артериальной гипотензии, деформаций желчного пузыря, миопии, хрустасуставов и также симптомокомплекса ДСТ в целом [116,198, 212].Интересна роль металлопротеиназ в формировании фиброза печени.Патологический распад межклеточного матрикса в печени заключается в раннейдеградации субэндотелиального матрикса, участие в которой принимает, восновном, 4 фермента: MMP-2, ММР-9, разрушающего коллаген IV типа, MMP1, активирующего латентную MMP-2; и ММР-3, который разрушаетгликопротеины и протеогликаны, и активирует неактивные коллагеназы.Основным источником MMP-2, MMP-13, MMP-3 (стромелизина) являютсязвездчатые клетки [78,147].
Значительное увеличение экспрессии MMP-2характерно именно для цирроза печени [78,147]. Решающим факторомпрогрессирования фиброза становится невозможность уменьшения количестварубцового матрикса.Таким образом, любой дисбаланс в тонко настроенной системе гомеостазасоединительной ткани, будь то патологическая пролиферация ткани, избыточнаядеградация коллагена, дефекты в структурных генах (протеогликанах,коллагенах,эластинахит.д.)илианомалиивпосттрансляционныхмодификациях, может приводить к развитию дисплазии соединительной ткани.Одним из ведущих проявлений дисплазии соединительной ткани являетсяразвитие асептической воспалительной реакции, сопровождающейся выбросомцитокинов, многие из которых обладают выраженным ангиогенным эффектом,вследствиечего происходит активация неоангиогенеза в зоне воспаления.Основная роль в процессе ангиогенеза принадлежит семейству протеинов факторам роста эндотелия сосудов (vascular endothelial growth factor- VEGF).Ген, контролирующий морфогенез кровеносных сосудов, является VEGFA, такиегены как VEGFCи VEGFD ответственны за лимфогенез [71,195].
Низкийуровень фактора роста эндотелия сосудов в плазме крови, обусловленныйналичием полиморфизма в гене VEGF (генотип +936TT and +936CT+TT и TCTгаплотип) является фактором риска фатального исхода синдрома остройдыхательной недостаточности [137]. VEGFA участвует также в процессах39воспаления, репарации тканей. Описан ряд полиморфизмов гена VEGFA,ассоциированные с инфарктом миокарда [226], возрастной дегенерациейсетчатки [227], несовершенным остеогенезом [105], ревматоидным артритом[228].
Также известно о роли эстрогенов в процессах воспаления, стадииэкссудации. Эстрогены увеличивают количество тучных клеток, что приводит котечности соединительной ткани, развитию экссудативных реакций. Этимфеноменом объясняется формирование послеоперационных спаечных процессови затруднение заживления ран у эстрогенизированных девушек. Проведеныисследования по влиянию полиморфизмов гена эстрогенового рецептора альфа(ESR1) на формирование атеросклеротических изменений, включающихмакрофагальную реакцию и склероз в коронарных артериях сердца [156].Учитывая генетическую основу и выраженную гетерогенность проявленийпатологии соединительной ткани, перспективы диагностики заключаются воценке фенотипических маркеров ДСТ и проведении молекулярно-генетическихметодов для выявления мутаций, полиморфизмов генов, и их дальнейшегосопоставления с клиническими проявлениями.На территории Российской Федерации диагноз выставляется по ведущемуклиническому заболеванию, симптому и/или синдрому, соответствующему МКБ10 [37].
Для того, чтобы подчеркнуть полиорганность/полисистемностьклинических проявлений ДСТ, в разделе «Диагноз» указывают нозологиюобращения за медицинской помощь, и далее, перечисляют все выявленныепатологические синдромы и симптомы, присущие дисплазии соединительнойткани и имеющие код по МКБ 10, указав ДСТ, как фоновое заболевание. Крометого, для недифференцированных форм соединительнотканной дисплазииможет быть использован код М35.8 – «Другие уточненные системные поражениясоединительной ткани».
Наследственные нарушения соединительной тканиимеют свои коды: синдром Марфана (Q87.4), синдром Элерса-Данло (Q79.6) ит.д.К сожалению, в настоящее время ни в российских, ни в иностранныхлитературных источниках, нет исследований по определению фенотипических40проявлений дисплазии соединительной ткани у больных с муковисцидозом; ивыявлениюклинико-генетическихкорреляций,соотнесениюнайденныхполиморфизмов в генах металлопротеиназ, других белков межклеточногоматрикса с клиническими проявлениями бронхолегочной патологии, ипатологии гепатобилиарной системы. Как показано в литературном обзоре - естьразрозненные доказательства (носящие теоретический, описательный характер)роли полиморфизма белков соединительной ткани, в частности –различныхметаллопротеиназ, в формировании тяжелой патологии легких, фиброза/циррозапечени при муковисцидозе и других нозологиях.
Но, объединенного пониманиянесомненной связи генотипических проявлений ДСТ и фенотипическихпризнаков дисплазии у больных муковисцидозом – нет.Необходимы дальнейшие исследования, для понимания роли дефектовсоединительнотканных структур на клиническом и молекулярно-генетическомуровне у больных с муковисцидозом; для правильной трактовки течениябронхолегочной и гепатобилиарной патологии; разработки новых алгоритмовлечения, реабилитации, стационарного и диспансерного ведения детей.41Глава II. Материалы и методы исследованияДанная работа проводилась в период с 2015 по 2017 гг. на базе отделенияпедиатрии «Российской детской клинической больницы» ФГБУ ВО РНИМУ имН.И. Пирогова Минздрава России.
Исследование одобрено ЛокальнымЭтическимКомитетомФГБУВО«Российскийнациональныйисследовательский медицинский университет им. Н.И.Пирогова» МинздраваРоссии (выписка из протокола заседания ЛЭК №172), и подходит под параметрынерандомизированногоконтролируемого.Молекулярно-генетическоеисследование проводилось на базе лаборатории ДНК-диагностики ФГБУ«Национальныймедицинскийисследовательскийцентракушерства,гинекологии и перинатологии имени академика В.И.
Кулакова» МинздраваРоссии.2.1 Материалы исследованияВ соответствии с поставленными целью и задачами дизайн исследованиявключал в себя несколько этапов (см. рисунок 2.1).на группы вПроспективное исследование • разделениезависимости от степени тяжести186 пациентов смуковисцидоза, поражениймуковисцидозом в ворзастелегочной и гепатобилиарнойот 1 года до 17 летсистемКлиническое и лабораторноинструментальное обследование всоответствии со стандартом оказаниямедицинской помощи пациентам смуковисцидозомI этапОценка клиническихпроявлений ДСТ потабилцам Т.И.КадуринойМолекулярно-генетическоеисследование (поиск мутацийв гене CFTR, полиморфизмовв генах СТII этапСтатистическаяобработка ианализрезультатовIII этапРисунок 2.1 - Дизайн исследования42На I этапе проводилось обследование детей с наследственнымзаболеванием муковисцидоз.
Критериями включения в исследование были:возраст детей от 12 месяцев до 17 лет; установленный диагноз муковисцидоз,тяжелое и среднетяжелое течение. Критериями исключения явились: возрастдетей младше 12 месяцев и старше 17 лет; отсутствие информированногосогласия на участие в исследовании.Проспективную часть работы (I этап исследования) составила оценкастепени тяжести течения МВ (по результатам проведенного комплексалабораторно-инструментального обследования), и клиническая оценка степенивыраженности дисплазии соединительной ткани по специальным таблицам Т.И.Кадуриной модифицированным для больных муковисцидозом.В исследование было включено 186 детей в возрасте от 1года до 17 лет(медиана возраста в обще группе составила 11 лет [8;15]). Половое деление былопримерно одинаковым: девочки – 99 (53%), мальчики- 87 (47%).Рисунок 2.2 - Распределение пациентов с муковисцидозом по возрасту и полу43Все пациенты были разделеныв зависимости от преимущественнойклинической картины на 4 группы: I группу составили 72 ребенка с тяжелойпатологией бронхолегочной системы (наличие множественных варикозных икистозныхбронхоэктазов,трансформациейателектазов,вторичнойкистозно-фибрознойлегких, диффузным интерстициальным пневмофиброзом,спонтанным пневмотораксом, выраженными вентиляционными нарушениями);IIгруппусоставил21ребенокспреимущественнымпоражениемгепатобилиарной системы - наличием фиброза, цирроза печени с/или безпризнаков внутрипеченочной портальной гипертензии.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
