Диссертация (1174336), страница 7
Текст из файла (страница 7)
Основными компонентамивнеклеточного матрикса рыхлой соединительной ткани являются коллагеновые,эластиновые и ретикулярные волокна, а также гликопротеины, протеогликаны,Zn2+- связывающие металлопротеиназы. В большинстве соединительных тканейматричныемакромолекулысинтезируютсяфибробластами,авспециализированных типах соединительной ткани, таких как, например, хрящ икость – хондробластами и остеобластами.Самымважнымгелеобразнаясреда,компонентомвнеклеточногоформируемаяматриксапротеогликанами,являетсярастянутымиполипептидными цепями с многочисленными полисахаридными цепямиглюкозаминогликанов, присоединенных посредством ковалентных связей[84,93].
Протеогликаны являются компонентами внеклеточного матрикса,мембран клеток и органелл, на долю протеогликанов приходится примерно до30% сухой массы соединительной ткани. Цепи всех протеогликанов содержатконценсусные сайты для прикрепления глюкозаминогликанов, и сериитандемных повторов, связывающих гиалуроновую кислоту (гиалуронат). Нитигиалуроната скрепляют структуру геля в единое целое, что способствуетпротивостояниюсжатияирастяженияВКМ.Полисахаридный«гель»обеспечивает быструю диффузию питательных веществ, пластическогоматериала и гормонов между кровью и клетками соединительной ткани.Структура геля усилена посредством коллагенoвых волокон, формирующихскелет соединительной ткани и состоящих главным образом из коллагена I типа;эластических волокон, состоящих в, основном, из эластина и фибриллинов;сетчатых или ретикулярных волокон (коллаген III типа), образующих связи33всеми компонентами соединительной ткани ткани.
Многодоменные гликобелкиипротеогликаныформируютгелеобразнуюсубстанциювнеклеточногоматрикса. Протеогликаны и кодирующие их гены классифицируются согласноглюкозаминогликанным цепям: хондроитинсульфат-протеогликан (в хрящевойткани это аггрекан (ген CSPG1), отвечает за упругость и жесткость хряща,версикан (CSPG2), нейрокан (CSPG3), и нейрогликан С (CSPG5) являющимисяспецифическими хондоитин-сульфат-протеогликанами головного мозга. Впервичных церебеллярных астроцитах экспрессируется самый короткийпротеогликан-(CSPG)) гепарансульфат-протеогликан, получивший названиеперликан (HSPG2), и дерматансульфат-протеогликаны. Их взаимодействие сколлагеновыми и эластиновыми волокнами обеспечивают механическиесвойства соединительной ткани.
Гепарансульфат- протеогликаны, являютсятрансмембранными белками и выполняют функции рецепторов для белковвнеклеточного матрикса, ростовых факторов и ангиогенных пептидов [93].Мутации в генах протеогликанов или ферментов их биосинтеза, вызывают,подобноколлагенопатиям,восновномсиндромальнуюпатологию,проявляющуюся патологией суставов, скелета глаз и др.[68, 149,190].Гликопротеины, главными из которых являются фибронектин, ламинин,тромобспондин, содержатся в основном веществе в небольшом количестве.Данные белки состоят из десятков однородных структурных модулей (доменов),ковалентно связанных друг с другом с образованием цепей. Фибронектин (генFN1)-высокомолекулярный димерный гликопротеин, его образно называют«молекулярным клеем», так как связь многих клеток с коллагеновым матриксомосуществляется за счет фибронектина, лигандами служат гепарин, коллагены Iи II типов, гиалуроновая кислота, гликозаминогликаны и фибрин [91].
Ламининглавный неколлагеновый белок базальных мембран (гены LAMA1, LAMA2,LAMA3, LAMA4; LAMB1, LAMB2; LAMC1, LAMС2), обеспечивает связь многихтканей с коллагеном I и III типов, связь эпителиальных и эндотелиальных клетокс коллагеном IV типа. Показана важная роль ламинина в процессах клеточнойдифференцировки, адгезии, миграции и прорастании нервных окончаний [144].34Мутации в генах ламинина приводят к формированию ламининопатий: эторазличные формы эмфиземы легких, буллезного эпидермолиза, мышечнойдистрофии, citus laxa, офтальмо- и нефропатии (LAMB1), наследуемые поаутосомно-рецессивному типу [135,145,146]. Тенасцины (TNXB, TNC), повидимому, выполняют структурную функцию, и дефекты в тенасцинах могутпроводить к синдрому Элерса–Данло [121].Коллагеновые волокна, содержащиеся во внеклеточном матриксе наряду сэластическими и ретикулиновыми волокнами, являются основным компонентомвнеклеточного вещества, обеспечивают поддержание структурной целостностиразличных соединительнотканных структур, участвуют в онто - и органогенезе,агрегации тромбоцитов, хемотаксисе, заживлении ран и переломов костей[95,130].
Каждое волокно имеет несколько микрометров в диаметре и состоит изтысяч индивидуальных полипептидных цепей коллагенов, плотно упакованныхвместе. Три левовращающие полипептидные альфа-цепи, которые закрученыодна вокруг другой в виде каната и образуют правовращающую спираль.Известно более 27 различных типов коллагенов, основными из которыхявляются коллагены I,II,III типов.
Они составляют более 90% всех коллагеновыхбелков и вместе с коллагенами V,XI и XXVII образуют класс фибриллярныхколлагенов, способных формировать крупные высокоорганизованные фибриллы[106,164]. Остальные коллагеновые белки относятся к классу нефибриллярныхколлагенов.Четыре основных типа коллагенов (I–IV) включают следующие: коллагенI типа (гены COL1A1, COL1A2) – основной компонент костной ткани,сухожилиях, хрящевой ткани и также в рубцах.
Коллаген II типа (ген COL2A1) –основной компонент хряща; коллаген III типа (ген COL3A1) формируетретикулярные волокна, которые организуют вместе межклеточный матрикс;коллаген IV типа (гены COL4A1, COL4A2, COL4A3, COL4A4, COL4A5, COL4A6)– участвует в формировании базальных мембран. В настоящее время описанобольшое количество мутаций с их различной локализацией и клиническимипроявлениями. Любые изменения, связанные со снижением синтеза коллагенов,35будут приводить к ухудшению процесса заживления ран и переломов. В то жевремя, следствием избыточного синтеза коллагена может быть формированиефиброза печеночной, почечной и легочной тканей.
На данный момент, известноболее 70 заболеваний, обусловленных сотнями мутаций в генах коллагена,которые отнесены к классу наследственных коллагенопатий. Это синдромЭлерса-Данло,несовершенныйостеогенез,хондродисплазии,аномалиисуставов, сердечно-сосудистые и церебральные нарушения, офтальмопатии,нефропатии, миопатии, буллезный эпидермолиз и др. [80,203].Интересна роль избыточного синтеза коллагенов в формировании фиброзаразличных органов и тканей, в частности легких и печени.
Фиброзированнаяпечень отличается от здоровой как по количественному, так и по качественномусоставу межклеточного вещества, при этом общее содержание коллагенаувеличивается в 3-10 раз. Происходит накопление интерстициального матрикса,имеющеговсоставефибриллформирующийколлаген(I,II,IIIтипы),фибриллнеформирующий коллаген (IV,V), гликопротеины (фибронектин,ламинин, остеонектин, тенасцин, фактор фон Виллебранда), а также большоеколичество протеогликанов и глюкозамингликанов (в т.ч.
фибромодулин,декорин, люмикан, перлекан) [78,85].Основнымиструктурными компонентамивнеклеточного матрикса,обеспечивающими упругость соединительных тканей, являются эластические(микрофибриллярные) волокна. Они состоят из двух отдельных компонентов –корового компонента большого аморфного белка эластина (более 90% всеймассы эластических волокон), и корового компонента микрофибрилл,представленного, в основном, белком фибриллином [126]. Сердцевинаэластиновых волокон, состоящая из эластиновых цепей, защищена снаружигликобелками микрофибрилл, которые включают фибриллины (гены FBN1,FBN3), фибулины (гены FBLN1, FBLN2, FBLN5) и эмилины (EMILIN1, EMILIN2,EMILIN3, EMILIN4) [122,208]. Гибкие волокна деградируются эластазами (геныELA2A, ELA2B ELA3B, ELA3A, ELA1, ELA2).
Некоторые из металлопротеиназтакже относятся к семейству эластаз. Так, например, фермент MMP12 известен36под названием «эластаза макробактериофагов». Мутации в генах фибриллина 1и 2 приводят к различным вариантам синдромов Марфана и Билса [168,216].Генетические дефекты в гене эмилина ассоциированы с наследственнымисиндромами, сопровождающимися сосудистыми аномалиями в сочетании слегочным стенозом и «сitus laxa» («вялой кожей»).Также, как и ремоделирование, протеолиз белков внеклеточного матрикса,в том числе протеогликанов и коллагенов, осуществляется, матрикснымиметаллопротеиназами. Металлопротеиназы представляют собой семейство,состоящее из более чем 25 Zn2+ связывающих катион-зависимых эндопептидаз.Данное семейство делится на шесть групп: коллагеназы (MMP-1,8,13 типметаллопротеиназ), желатиназы (MMP-2 и 9), стромелизины (MMP -3, 7, 10,11),матрилисины, мембранные протеазы (14,-15,-16,-17,-24,-25 типы) и другие неклассифицированные металлопротеиназы.
Перечисленные ферменты играютключевую роль в физиологическом ремоделировании тканей, включаяэмбриогенез и морфогенез тканей, ангиогенез, миграцию клеток, пролиферацию,апоптоз, изменение подвижности клеток, восстановление ран и воспалительномответе [100]. Мощная протеолитическая активность также регулируетсяпреобразованием профермента в активированную форму и балансом соспецифическимитканевымиингибиторамиметаллопротеиназ(ТИМП)[196,109]. Известно, что данная группа ферментов и их ингибиторы имеютмножество биологических функций на всех стадиях развития онкологическихзаболеваний: от начала до появления клинически значимых метастазов, а такжепри апоптозе и ангиогенезе [196].
В данном контексте, они исследуются какпотенциальные противоопухолевые препараты [160].Матричная металлопротеиназа-3 (также называемая стромелизин-1, STR1и STMY1) является важным членом семейства металлопротеиназ, и деградируетколлаген I, III, IV, V, IX, X и XI типов, протеогликаны, ламинин, фибронектин,желатины, эластин и другие белки межклеточного матрикса. ММР3 такжеактивирует другие металлопротеиназы, такие как MMP-1, -2 и -9 [163,188], атакже собственный профермент, про-MMP-3.
MMP-3 является ключевым37членом семейства MMP с широкой субстратной специфичностью. Стромелизин1 продуцируется различными типами клеток, такими как фибробласты,гладкомышечные клетки, макрофаги, синовиальные клетки и хондроциты [108].MMP-3 может быть особенно значимым для ремоделирования артериальнойстенки, поскольку он потенциально способствует развитию структурныхизменений стенки сосуда путем деградации белков МЖКМ. СверхэкспрессияMMP-3некоторымитипаминеопластическихобразованийсвязанасангиогенезом опухоли, инвазией и метастазами [162].В90хгодахбылкартировангенметаллопроеиназы3типа,локализующийся на длинном плече 11 хромосомы (11q22.3), и в течение многихлет исследуются различные полиморфные варианты данного гена.
Гомозиготныеносители аллеля 6А, имеют генотип 6А/6А, соответственно, гетерозиготыгенотип 5А/6А.Существуетмножествоиностранныхисследованийповлияниюполиморфизма гена MMP-3 rs3025058 (1171>5А/6А) на формирование сердечнососудистой патологии, развития неопластических образований, индукциифиброза органов и тканей. MMP-3 может быть особенно значимым дляремоделированияартериальнойстенки,посколькуонпотенциальноспособствует развитию структурных изменений стенки сосуда путем деградациибелков межклеточного матрикса. Сверхэкспрессия стромелизина-1 некоторымитипами неопластических образований связана с ангиогенезом опухоли, инвазиейи метастазами.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
