Диссертация (1174326), страница 9
Текст из файла (страница 9)
В большинстве исследований не выявлено измененияуровня VEGF в периферической крови [112] при наличии антикоагулянтнойтерапии в сравнении с контрольной группой. Однако есть работы, в которыхуказывается на увеличение уровня данного фактора роста на фоне назначения НМГ[154]. Вероятное различие в полученных данных обусловлено разнородностьюкритериями включения пациенток в исследование.
Так, в большинствоисследований включались пациентки, получающие НМГ во время беременностикак по поводу тромбозов в анамнезе, так и с целью профилактики плацентарнойнедостаточности в связи с отягощенным акушерским анамнезом. Также неучитывалось наличие или отсутствие тромбофилий, а также их вид. Кроме того,оценка уровня основных факторов роста проводилась в разных сроках гестации.Результаты исследований in vitro являются более схожими между собой. Вработах на клеточных линиях HUVEC (эндотелиальные клетки) или HTR-8 (клеткитрофобласта), выявлено увеличение экспрессии PIGF [117] и VEGF прикультивировании клеток с добавлением в среду НМГ.
Также по даннымGrandone E. при назначении НМГ во время беременности пациенткам с плацентаассоциированными осложнения беременности в анамнезе, в плацентарной тканиусиливается экспрессия ангиогенных факторов (на уровне мРНК), в том числе иVEGF, и соответствует уровню, выявляемому в плацентах неотягощенных женщин[112].Многие ученые исследуют влияние НМГ на ангиогенез in vitro и in vivo (наживотных моделях). В упоминавшейся ранее работе McLaughlin K. [154] былопоказано усиление ангиогенеза в клеточных линиях HUVEC под влияниемсыворотки пациенток, получавших НМГ с целью профилактики плацентарнойнедостаточности. В исследовании Sobel M.L.
et al. [198] также на линиях клетокHUVEC также было доказано усиление процессов ангиогенеза под влиянием НФГи НМГ напрямую. В исследовании Norrby K. [162] in vivo на мышах было показано,что дальтепарин усиливает ангиогенез в брыжейке кишечника в дозозависимойстепени при подкожном введении. В одном из исследований на данной клеточнойлинии [198] было, наоборот, выявлено снижение образования капиллярных трубок44под действием сыворотки пациенток, получавших НМГ во время беременности какна базальном, так и на VEGF-индуцированном уровне.
Однако в данномисследовании использовались только образцы сыворотки, полученные в третьемтриместре гестации с высоким уровнем sFlt и низкой анти-Ха- активности.Несмотря на гипотетически возможную роль антитромботической терапии впрофилактикеплацентарнойнедостаточности,необходимыклиническиеисследования для ее доказательства.На сегодняшний день, в качестве профилактики развития преэклампсии упациенток с преэклампсией в анамнезе и/или с нарушением показателейдопплерометрии кровотока в маточных артериях в 11-13 недель и снижениемуровня PIGF в данном сроке рекомендованы препараты ацетилсалициловойкислоты согласно многим клиническим рекомендациям [163, 165, 173]. Однако,накопилось много как небольших, так и крупных многоцентровых исследованийпо поводу использования НМГ для профилактики данного осложнения.В 2005г.
Mello G. et al [156] провели исследование, в которое были включены80 пациенток с преэклампсией в анамнезе (развившейся в любом сроке гестации),полиморфизмом гена ACE, и отсутствием верифицированной генетической илиприобретеннойтромбофилии.Сравнивалисьперинатальныеисходыприназначении далтепарина (5000 ЕД подкожно с момента повышения уровня ХГЧ вкрови) и отсутствии терапии. Выявлено достоверное снижение частоты развитияпреэклампсии (в любом сроке гестации ОШ 4,9, ДИ 1,3-23,5), ранней преэклампсии(ОШ 10,1 ДИ 1,5-236,1), ЗРП (ОШ 6,1, ДИ 2,2-26,9).В работе Rey E.
et al. [172] было проанализировано 110 наблюденийпациенток с отягощенным анамнезом (ранняя преэклампсия, ЗРП ≤5 процентили,ПОНРП в сроке менее 35 недель, антенатальная гибель плода в сроке более 20недель). Пациентки с наличием тромбофилии и/или тромбозом в анамнезе невключались в исследование. С целью профилактики плацента-ассоциированныхосложнений назначался далтепарин 4000-6000ЕД подкожно в день с моментавключения в исследование (не позднее 17 недель). Доказано снижение суммарного45риска развития ранней преэклампсии, ЗРП, антенатальной гибели плода, ПОНРП(ОШ 3,2, ДИ 1,42-7,42).Gris J. et al.
[114] в своем исследовании показали снижение суммарного рискаразвития преэклампсии, ЗРП, ПОНРП, антенатальной гибели плода у пациенток стяжелой преэклампсией в анамнезе (n=224) при назначении комплексной терапииНМГ и аспирином по сравнению с монотерапией аспирином (ОШ 6,97, ДИ 2,1726,87). В этом исследовании пациентки с АФС, антенатальной гибелью плода и/илитромбозами в анамнезе включены не были.В мультицентровом рандомизированном исследовании de Vries J. et al(FRUIT – Fractionated heparin in pregnant women with a history of Utero-placentalInsufficioncy and Trombophilia, 2012 [92]) сравнивались перинатальные исходы приназначении монотерапии аспирином (80 мг в день) и комплексной терапииаспирином и НМГ (далтепарин 5000 ЕД в день подкожно) с первого триместрагестации.
В исследование были включены 131 пациентка с преэклампсией, HELLPсиндромом и/или ЗРП в анамнезе и одним из маркеров генетической тромбофилии(F5 G1691A, F2 G20210A, ACPR, protein C, protein S). Было выявлено снижениечастоты развития ранней преэклампсии в группе комплексной терапии посравнению с монотерапией аспирином. При этом авторами отмечено, что рискразвития преэклампсии с поздней манифестацией не снижался. Также группы неразличались между собой по частоте развития ЗРП, ПОНРП, антенатальной гибелиплода.Существуют исследования, в которых терапия НМГ не привела кзначительному снижению частоты плацента-ассоциированных осложнений. Так, вработе Martinelli I. et al.
[147], включившей 63 пациентки с преэклампсией ванамнезе (без учета степени тяжести и сроков манифестации), ЗРП (<10процентилей), HELLP-синдромом, антенатальной гибелью плода (в сроке более 15недель гестации) в анамнезе, не было выявлено достоверного снижения частотыданных осложнений при назначении НМГ. По сравнению в предыдущимиисследованиями в данной работе не учитывалась степень тяжести и срок46манифестации преэклампсии, что вероятно привело к получению данногорезультата.В многоцентровом рандомизированном исследовании Rodger M. et al.(2014г., TIPPS – Trombophilia In Pregnancy Prophilaxis Study [181]) участвовало 184пациентки с привычным невынашиванием беременности, преэклампсией (безучета срока ее манифесттации), ЗРП (<10 процентилей), тромбозами в анамнезе иверифицированнойгенетическойилиприобретеннойтромбофилией.Порезультатам данного исследования, не было выявлено клинического преимуществаприменения НМГ с целью профилактики данных осложнений по сравнению сконтрольной группой.
Стоит также отметить, что в данном исследовании критериивключения состояли из менее тяжелых осложнений беременности по сравнению сработами, в которых доказано преимущество терапии НМГ для профилактикиплацента-ассоциированныхосложнений.Вероятно,назначениеНМГпреимущественно необходимо пациенткам с ранней преэклампсией, ЗРП (<10процентилей), ПОНРП. При этом, наличие верифицированной тромбофилии недолжно являться основным показанием для назначения НМГ.Важно отметить, что мета-анализ Cochrane (Dodd J. et al, 2013г.
[97])включавший только работы (10 исследований, 1139 наблюдений), где НМГназначались с ранних сроков гестации пациенткам с тяжелыми плацентаассоциированными осложнениями в анамнезе и без доказанной тромбофилиипоказал эффективность данной терапии с целью профилактики перинатальнойсмертности (ОШ 0,4, ДИ 0,2-0,78), преждевременных родов (ОШ 0,46 ДИ 0,290,73), ЗРП <10 процентилей (ОШ 0,41, ДИ 0,27-0,61).
Однако, не было доказаноэффективности НМГ для профилактики преэклампсии (без учета срока ееманифестации).В работе Бицадзе В.О. [9], включившей 500 женщин с антенатальной гибельюплода, преэклампсией, преждевременной отслойкой нормально расположеннойплаценты или тромбозом глубоких вен в анамнезе, было показано, что терапияНМГ, начатая с фертильного цикла, снижает частоту развития средней и тяжелойпреэклампсии, антенатальной гибели плода.
Результаты исследования Бугеренко47Е.Ю. и др. [49] также подтверждают снижение частоты плацента-ассоциированныхосложнений при назначении антикоагулянтов с прегравидарного этапа или сранних сроков беременности.Влияние антикоагулянтной терапии на строение плаценты в настоящее времяявляется практически не освещенным в литературе вопросом.
Существуетнесколько небольших одноцентровых исследований, посвященных даннойпроблеме. Так, в работе группы российских ученых [28] было проведено изучениеморфологической картины плацентарной ткани у пациенток с невынашиваниембеременности в анамнезе при назначении дипиридамола и надропарина кальция ипри стандартном ведении беременности. Выявлено что антитромботическаятерапия не влияет на частоту встречаемости инфарктов, воспалительныхизменений и массивных отложений фибриноида в плаценте.
Однако, выявленозначительное увеличение экспрессии VEGF-A, аннексина V в плацентарной тканипациенток, получавших терапию по сравнению с группой сравнения.Как можно заключить из представленного выше обзора литературы, насегодняшний день нет достаточных убедительных данных о необходимостиприменения НМГ с целью профилактики плацента-ассоциированных осложнений.Проведенные исследования характеризуются высокой гетерогенностью покритериям включения, срокам начала и виду терапии, наличию у пациентокврожденной или приобретенной тромбофилии. Таким образом, согласноимеющимся результатам, нельзя принять окончательное решение о рекомендацииНМГ для той или иной группы пациенток.Несмотрянадостаточнобольшоеколичествоработподанномунаправлению, их результаты порою противоречивы, а сами исследованиягетерогенны по критериям включения и исключения.
Необходимо дальнейшееисследование патогенеза формирования плацента-ассоциированных осложнений, атакже возможности медикаментозной профилактики их развития.48Глава 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ2.1 Дизайн исследованияРабота проводилась в период с 2012 по 2017 гг. Клиническая частьисследования выполнялась на кафедре акушерства и гинекологии факультетафундаментальной медицины ФГБОУ ВО МГУ имени М.В.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
