Диссертация (1174326), страница 7
Текст из файла (страница 7)
Наосновании этого авторы заключили, что при наличии тромбофилии отслойкаплаценты носит хронический характер. Российские ученые также исследовалистроение плацентарной ткани при тромбофилии. По данным Надеева А.П. и др. [22,43] при наличии маркеров генетической тромбофилии достоверно чащевыявляются признаки хронической плацентарной недостаточности в форме34патологическойнезрелостиспреобладаниемпромежуточныхдифференцированных ворсин и диссоциированного созревания котиледонов, свыраженнойредукциейтерминальныхспециализированныхворсиниуменьшением количества капилляров в этих ворсинах.
Также исследователиотмечают значительное увеличение доли внутри- и межворсинчатого фибриноида.Интересны также работы, где оценивается не только морфологическая картинаплацентарнойтканипринаследственнойтромбофилии,ноииммуногистохимическая экспрессия факторов роста [24, 28]. По результатамданных исследований экспрессия ангиогенных факторов роста (PIGF, VEGF-A)при данной патологии снижена.Таким образом, имеющиеся данные о влиянии тромбофилии на строениеплаценты неоднозначны и требуют дальнейшего изучения.Подводя итог проведенному анализу можно заключить, что плацентарнаянедостаточность и плацента-ассоциированные осложнения характеризуютсяпреобладаниемдистрофическихизмененийвплацентарнойтканинадкомпенсаторными, а тяжелые формы сочетаются с нарушением созреванияворсинчатого древа и картиной преобладания неразветвляющего ангиогенеза.Однако, необходимы дополнительные исследования с учетом срока возникновенияпреэклампсии, ЗРП и плацентарной недостаточности.1.5 Роль VEGF-A в развитии плацентарной недостаточностиПроцесс ангиогенеза контролируется системой факторов роста.
Одними изключевых регуляторов данного процесса являются белки семейства сосудистоэндотелиального фактора роста VEGF.35Семейство VEGF включает VEGF-A, VEGF-B, VEGF-C, VEGF-D, VEGF-E иплацентарный фактор роста (PIGF). В организме человека преобладающей формойVEGF является VEGF-А [37].Сосудисто-эндотелиальный фактор роста является важнейшим факторомэмбрионального васкуло- и ангиогенеза. Данный гликопротеин контролируетпролиферацию эндотелиальных клеток, обеспечивает протекцию эндотелия.Сосудисто-эндотелиальный фактор роста индуцирует хемотаксис моноцитов иобладает свойствами колоний-стимулирущего фактора для гранулоцитарномакрофагального ростка костного мозга [110, 120].
Исследователями показаноучастие VEGF в индукции экспрессии антиапоптотических белков эндотелием, чтообеспечиваетжизнеспособностьэндотелиальныхклетоквпроцессахфизиологического васкуло- и ангиогенеза [120, 166].Белки семейства сосудисто-эндотелиального фактора роста признаныодними из основных регуляторов развития ворсинчатого древа плаценты иангиогенеза; также они влияют на инвазивные свойства вневорсинчатогоцитотрофобласта, что необходимо для полноценной гестационной перестройкиспиральных артерий и формирования ворсинчатого древа плаценты [85, 120, 166].Необходимо отметить, что один из представителей данного семейства белков- плацентарный фактор роста (PIGF) - впервые был выявлен в клетках трофобласта,по структуре на 50% идентичен VEGF-А и также играет значиму роль в процессахангиогенеза плаценты [110].Влияние VEGF-А и PIGF на ангиогенез плаценты разнонаправленно: VEGFА обеспечивает разветвляющий ангиогенез, тогда как PIGF индуцируетнеразветвляющий [13, 14, 37, 73, 85].
До 24-26 недель гестации VEGF-Аобеспечивает формирование разветвленной сосудистой сети мезенхимальных инезрелых промежуточных ворсин, в то время как PIGF, наиболее вероятно,стимулирует образование длинных, маловетвящихся капиллярных петель втретьем триместре [37, 73, 146]. Именно нарушение баланса экспрессии VEGF и36PIGF по мнению большинства исследователей обусловливает патологиюангиогенеза и созревания ворсинчатого дерева [45, 56, 148].На данный момент, в литературе накоплено много данных об измененииуровня ангиогенных факторов роста при таких патологиях беременности как ЗРПи преэклампсия.
Большинство работ говорят о снижении уровня PIGF, VEGF вкрови у пациенток с данными патологиями [12, 14, 56, 82, 140, 193].Насегодняшнийденьопубликованобольшоеколичестворабот,посвященных экспрессии ангиогенных факторов, в том числе и VEGF-A вплацентарной ткани при преэклампсии и ЗРП, однако результаты данныхисследований достаточно противоречивы [23, 37, 55, 135, 138, 141, 197, 206].Наиболее признанными являются исследования Kaufman P. и соавт. [73]. Авторывыделяют два основных варианта нарушения ангиогенеза и экспрессии VEGF-Aпри синдроме ЗРП в зависимости от показателей допплерометрии кровотока вартерии пуповины.
При присутствующем диастолическом кровотоке в артериипуповины исследователи описывают следующую картину: сильно ветвящиесякапилляры,большоеколичествотерминальныхворсин,многочисленныесинцитиальные почки, сужение межворсинчатого пространства. Исследователисвязывают данную гистологическую картину с высоким уровнем экспрессии VEGFв условиях плацентарной гипоксии, за счет индукции HIF, что и приводит кпреобладанию разветвляющего ангиогенеза. При наличии нулевого или реверсногокровотока в фазу диастолы в артерии пуповины при гистологическом исследованииученыеописываютмаловетвящиесяворсины,внутриворсинчатогорасположеннымирасширенноесплотнойфибриноида,капиллярамимежворсинчатоесворсин.стромойузкимиВпространство,счетотложненияединичнымицентрально-данномзадлинныеслучае,преобладаниеневетвящегося ангиогенеза авторы связывают с низким уровнем экспрессии VEGFпод влиянием плацентарной гипероксии.
Однако имеются исследования,результаты которых не согласуются с описанными выше [37, 135, 138, 169, 206].37Говоря о влиянии VEGF-A нельзя не обратиться к генетическому аспекту.Полиморфизм гена VEGF-А, как ключевого белка ангиогенеза с множественнымибиологическими эффектами, неоднократно служил предметом исследования вработах, посвященных акушерской патологии. В частности, оценивалась связьмутаций G(-1154)A, C(-2578)А, C(-936)T, G(-634)C с привычным невынашиваниембеременности (включая ранние и поздние выкидыши), преэклампсией.Замена гуанина на аденин в позиции -1154 промоторного участка гена VEGFA (rs1570360) приводит к снижению его транскрипции [99].
По данным Dashash M.et al. [91] наличие аллели А у ребенка ассоциировано троекратным увеличениемриска развития синдрома внезапной смерти новорожденного, а генотип АА уматери ассоциирован с множественными неудачными попытками переносаэмбриона при проведении ЭКО (19% vs. 5%, p=0,02 [112]), высокой частотойневынашивания беременности (16% vs. 6%, p<0,05, [89], 23,7 vs. 3,4% [185]). Рядомавторов при оценке частоты аллелей и распределения генотипов не было выявленодостоверных различий между женщинами с привычным невынашиванием иженщинами с реализованной репродуктивной функцией [51, 52, 101]. Результаты,полученные при мета-анализе Sоng G.
(2013), объединяющим результатыобследования 950 женщин, чья беременность была осложнена преэклампсией[199], не выявили ассоциации данного осложнения беременности с генотипом ААили AG.Однонуклеотидные вариации VEGF-А C(-2578)А (rs699947) и G(-634)C(rs2010963) в области промотора также сопровождаются снижением уровняэкспрессии белка. Так же, как и в случае rs1570360, на сегодняшний деньоднозначного мнения относительно носительства аллели А и С нет [51, 101, 125,185, 187, 199]. Существующие исследования являются в основном небольшимиодноцентровыми исследованиями.
Так, в работе Salimi S. [183] была доказанавзаимосвязьполиморфизмаVEGF-634G/Cпреэклампсии в популяции юго-востока Ирана.сразвитиемтяжелойранней38По данным мета-анализа Song G. [199] наличие замены цитозина на тимин впозиции -936 VEGFA (rs3025039) в азиатской популяции характеризуетсяувеличением риска развития преэклампсии в 1,5 раза, на европейской популяцииданный факт подтвержден не был.По данным мета-анализа Cheng D. et al. [87], в которое были включены 11исследований модели случай-контроль, было показано, что полиморфизмы –2578C/A и –1154G/A не ассоциируются с развитием преэклампсии.
Дляполиморфизмов VEGF +936C/T и –634G/C взаимосвязь с развитием данногоосложнений была доказана. В случае полиморфизма +936C/T для всех моделейнаследования, в случае –634G/C – только для доминантной.По данным российских исследователей [51, 63] выявлена ассоциация аллелиС в гене –634G/C с развитием плацента-ассоциированных осложнений в целом,включая преэклампсию, синдром потери плода, ПОНРП, ФПН.Интересным представляется исследование Procopciuc L.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
