Диссертация (1174326), страница 8
Текст из файла (страница 8)
et al. [167], в которомоценивалось влияние не только материнского, но и плодового генотипа пополиморфизму +936C/T на развитие преэклампсии, преждевременных родов и ЗРП.В исследовании, включавшем 164 пары мать/новорожденный, было показано, чтопри наличии замены цитозина на тимин (как у матери, так и новорожденного) рискразвития преэклампсии, преимущественно ранней, преждевременных родов инизкой массы новорожденного значительно возрастает.Таким образом, необходимо дальнейшее исследование влияния аллельныхзамен в гене VEGF-A, так как имеющиеся данные противоречивы, а большинствоисследований проведены на небольших выборках.391.6 Применение низкомолекулярных гепаринов с целью профилактикиплацента-ассоциированных осложненийЛечение уже развившейся плацентарной недостаточности на сегодняшнийдень преимущественно основано на применении препаратов, улучшающихмикроциркуляциюантикоагулянты).иПриреологическиеналичиисвойствапреэклампсиикровиприменяют(антиагреганты,гипотензивныепрепараты и магнезиальную терапию.
Однако в большом проценте наблюденийдаже комплексная терапия, начатая с момента манифестации плацентарнойнедостаточности, не позволяет достигнуть благоприятных перинатальных исходов.В связи с этим, остро стоит вопрос возможности профилактики плацентарнойнедостаточности и плацента-ассоциированных осложнений, особенно у пациентокс отягощенным анамнезом.В основе патогенеза плацентарной недостаточности лежит патологияплацентарного кровообращения, формирующаяся в результате нарушениямиграциивневорсинчатоготрофобласта,недостаточнойтрансформацииспиральных артерий, неравномерной дифференцировки ворсин. Причиной данныхморфофункциональных изменений служат как экзогенные, так и эндогенныефакторы.
В рамках последних рассматривают нарушения свертывающей системыкрови: гиперкоагуляцию, патологию фибринолиза [50]. Поэтому в последние годыпроводятсямногочисленныеисследованиявозможностипримененияантикоагулянтов и антиагрегантов с целью лечения и профилактики плацентарнойнедостаточности. Нарушение инвазии трофобласта и васкуляризации плацентыпроисходят в I триместре гестации, то есть на доклинической стадии плацентарнойнедостаточности.Механизм влияния низкомолекулярных гепаринов на процесс плацентациидо настоящего времени остается не изученным.
Обсуждается нескольковозможных эффектов. На самых ранних этапах миграции и инвазии трофобласта,вероятно, имеет место антиапоптотическое влияние низкомолекулярных гепаринов40[94, 201]. В исследованиях in vitro также был показан стимулирующий эффект НМГна миграцию клеток трофобласта [117].Показано противовоспалительное действие НМГ, в том числе, способностьингибировать систему комплемента, подавлять активность воспалительныхцитокинов, что оказывает протективное действие на синцитиотрофобласт иэндотелий сосудов.
Так, было доказано, что гепарин ингибирует функциюинтерферона-ɣ за счет его конкурентного вытеснения с поверхности клетки [107].Также доказано снижение активности NK-клеток под влиянием НМГ [124]. Висследовании Han C. [117] было показано, что под влиянием НМГ в клеткахтрофобласта (линия HTR-8) повышается синтез рост регулирующего онкогена(GRO-α), при этом профиль интерлейкинов не изменяется. Однако, в том жеисследованииученыедоказали,чтопрепаратыНМГвосстанавливаютцитокиновый профиль (снижая уровень IL-8, IL-1ß), измененный на фоневоздействия антифосфолипидных антител на трофобласт.Выдвигаются гипотезы относительно влияния НМГ на экспрессию иактивность факторов роста. Как было сказано выше, дисбаланс между про- иантиангиогеннымифакторамиявляетсяважнейшейпричинойнарушенияваскуляризации плаценты. Основными регуляторами процессов ангиогенеза вплацентарной ткани на сегодняшний день считаются VEGF-A и PIGF.
Многимиисследованиями доказано снижение уровня сосудисто-эндотелиального факторароста и плацентарного фактора роста в периферической крови при раннейманифестации преэклампсии и ЗРП [12, 40, 42, 140]. Данный факт позволяетиспользовать уровень этих белков, как ранний маркер развития преэклампсии иплацентарной недостаточности [44, 73, 102].
Еще одним важнейшим ииспользуемым маркером является растворимый рецептор VEGF 1 типа (sVEGR-R1,sFlt (soluble fms – like tyrosin kinase). Еще в 1998г. Clark D. Et al. [197] в своемисследованиипоказали,чтоклеткиплацентарнойткани(эндотелий,синцитиотрофобласт, гладкомышечные клетки) выделяют растворимую формуVEGF-1, которая является результатом альтернативного сплайсинга пре-мРНК иявляется антагонистом PIGF и VEGF, нейтрализуя их действие в системном41кровотоке. Результаты многих исследований показали значительное повышениеуровня sFlt при преэклампсии [83, 122, 205], что на данном этапе привело киспользованию данного белка, а также показателя соотношения sFlt\PIGF дляранней диагностики преэклампсии во многих крупных медицинских центрах [90,168, 202, 209].
Уровень sFlt в материнской крови положительно коррелирует стяжестью преэклампсии, тогда как уровни биологически активных VEGF и PIGFснижены у пациенток с тяжелой преэклампсией по сравнению с таковыми уженщин с физиологической беременностью или у пациенток с более легкимтечением заболевания [177]. Также было доказано повышение уровня sFlt упациенток с синдромом ЗРП [136]. Исследования на животных моделях показали,что введение sFlt-крысам приводит к развитию симптомов преэклампсии, а именно– гипертонии и протеинурии [153].
В связи с этим считается доказанным фактучастия данных белков (VEGF, PIGF, sFlt) в развитии таких плацентаассоциированных осложнений, как преэклампсия, синдром ЗРП.Существует большое количество исследований о влиянии препаратовгепарина и НМГ на уровень экспрессируемых VEGF, PIGF и sFlt как in vivo (всистемном кровотоке), так и in vitro, хотя некоторые данные являютсяпротиворечивыми. В исследовании Rosenberg V. [182] было показано, что приназначении НМГ во время беременности с ранних сроков в периферической кровиувеличивается уровень sFlt. Однако несмотря на увеличение уровня sFlt, упациенток не было отмечено проявлений преэклампсии или ЗРП. Данный феноменотмечен и в других работах [154]. В работе Yinon Y. [214], напротив, уровень sFlt вне различался между основной группой (пациентки, получающие терапию НМГ) иконтрольной.
При исследованиях in vitro показано, что при обработке экcплантовплацентарной ткани НМГ или сывороткой пациенток, получающих НМГувеличивается выделение sFlt образцами. При этом, во многих работах указано, чтоуровень м-РНК sFlt в клетках не увеличивается [112, 175]. Таким образом, поддействием НМГ или НФГне происходит увеличения экспрессии данного белка.Гипотеза об увеличении выделяемого sFlt в результате цитолиза клетоктрофобласта также не подтвердилась [112].
Основываясь на данные экспериментов,42исследователи делают вывод, что рост уровня данного белка в сывороткеобусловленотщеплениеммолекулыотгепарансульфатногокомплексавнеклеточного матрикса.В обзорной статье Yagel S. [190] дает одно из возможных объясненийвлияния НМГ на ангиогенный профиль. Автор указывает, что sFlt продуцируетсякак в плаценте (синцитиальными почками), так и в других тканях организма.Растворимый рецептор VEGF-A имеет гепарин-связывающий домен, благодарячему аккумулируется в гепарансульфатном комплексе. Такое связанное состояниеFlt необходимо для предупреждения излишнего влияния VEGF на продуцирующиеего клетки. Увеличение уровня данного антиангиогенного фактора обусловленорасщеплением гепарансульфатного комплекса матрикса гепараназой.
НМГ такжеобладают способность расщеплять данный комплекс, высвобождая sFlt всистемный кровоток. При этом уровень VEGF также резко увеличивается (до 2-4раз), что, возможно, препятствует развитию симптомов преэклампсии. Кроме того,благодаря перемещению sFlt в системный кровоток, возможно местноепаракринное действие VEGF, блокированное до этого.Результаты работ, посвященных анализу влияния НМГ на уровеньциркулирующих VEGF и PIGF также неоднозначны. Так в исследовании Yinon Y.[214] показано увеличение уровня сывороточного PIGF у пациенток, получающихтерапию НМГ. Такие же результаты получены и в других работах.
Интереснырезультаты работы McLaughlin K. [154]. В данной работе было проведеносравнение уровня ангиогенных факторов, в том числе VEGF и PIGF в сывороткездоровыхбеременныхпациенток и женщин, угрожаемыхпоразвитиюпреэклампсии (по данным анамнеза, сниженному уровню 11-12 недель гестации) в24-26 недель гестации. Выявлено снижение уровня PIGF в сыворотке пациентокосновной группы. При этом, назначение НМГ приводило к росту уровня данногофактора роста. Дргуие исследователи, напротив, описывают снижение уровняциркулирующего PIGF при назначение антикоагулянтной терапии во времябеременности, или отсутствие значимых различий с контрольной группой [182].Влияние антикоагулянтной терапии на уровень циркулирующего VEGF также43остается дискутабельно.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
