Диссертация (1174284)
Текст из файла
Федеральное государственное бюджетное учреждение науки«Федеральный исследовательский центр питания,биотехнологии и безопасности пищи»На правах рукописиМатинян Ирина АлександровнаКОМПЛЕКСНАЯ ОЦЕНКА ЭФФЕКТИВНОСТИ ПРОТИВОВИРУСНОЙТЕРАПИИ ХРОНИЧЕСКОГО ВИРУСНОГО ГЕПАТИТА С У ДЕТЕЙСпециальность 14.01.08– ПедиатрияДиссертация на соискание ученой степеникандидата медицинских наукНаучные руководители:Доктор медицинских наук, профессор РАНСтрокова Татьяна ВикторовнаДоктор медицинских наук, профессорСенцова Татьяна БорисовнаМосква –2019 г2ОГЛАВЛЕНИЕВВЕДЕНИЕ…………………………………………………………………………......4Глава 1.
ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР………………………………………………….111.1 Этиология вирусного гепатита С………………………………………………...111.2 Эпидемиология хронического вирусного гепатита С…………………………..141.3 Диагностика вирусного гепатита С……………………………………………....181.4 Лечение и предикторы эффективности ПВТ хронического вирусногогепатита С………………………………………………………………………….20Глава 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ…….…………………....272.1 Дизайн исследования…………………….……………………………………......272.2 Критерии эффективности терапии и отбора пациентов для лечения……….…282.3 Клинические методы исследования……………………………………………...312.4 Лабораторные методы исследования…………………………………………….312.5 Молекулярно-генетические методы исследования……………………………...332.6 Инструментальные методы исследования…………………………………….…352.7 Статистические методы обработки………………………………………………38Глава 3.
РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ………………………………………...393.1 Оценка эффективности ПВТ хронического вирусного гепатита С у детей……393.1.1 Анализ эффективности рассматриваемых схем ПВТ хроническоговирусного гепатита С…………………………………………………………....423.1.1а Динамика синдрома цитолиза у детей в зависимости от вида ПВТ…………423.1.1б Динамика уровня РНК HCV у детей в зависимости от вида ПВТ…………..483.1.2 Оценка безопасности рассматриваемых схем ПВТ хроническоговирусного гепатита С у детей ………………………………………………....563.2 Характеристика полиморфизмов гена IFNL3 у детей…………………………...673.2.1 Частота встречаемости полиморфизмов гена IFNL3 у детей с хроническимвирусным гепатитом С…………………………………………………………673.2.2 Прогностическая значимость полиморфизмов гена IFNL3 для оценкиЭффективности ПВТ у детей с хроническим гепатитом С……………………7333.3 Состояние цитокинового статуса у детей……………………………………….773.4 Оценка нутритивного статуса на фоне ПВТ у детей с хроническим вируснымгепатитом С………………………………………………………………………..803.4.1 Динамика антропометрических показателей у детей на фоне ПВТ…………803.4.2 Динамика показателей биоимпедансометрии у детей на фоне ПВТ………...873.4.3 Динамика показателей метаболического статуса у детей на фоне ПВТ…….91Глава 4.
ДИАГНОСТИЧЕСКИЙ АЛГОРИТМ И ТАКТИКА ЛЕЧЕНИЯ ДЕТЕЙС ХРОНИЧЕСКИМ ВИРУСНЫМ ГЕПАТИТОМ С. …………………....100Глава 5. ОБСУЖДЕНИЕ СОБСТВЕННЫХ РЕЗУЛЬТАТОВ…………………….103ВЫВОДЫ…………………………………………………………………………….119ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ…………………………………………….121СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ И УСЛОВНЫХ ОБОЗНАЧЕНИЙ…………………...122БИБЛИОГРАФИЧЕСКИЙ СПИСОК………………………………………………124ПРИЛОЖЕНИЕ……………………………………………………………………...1414ВведениеАктуальность исследованияСогласно отчету всемирной организации здравоохранения вирусом гепатитаС (HCV) инфицированы 13 миллионов детей в возрасте до 15 лет, что в 8 разпревышает число детей с ВИЧ (Indolfi G., 2018, El-Sayed M., Razavi H., 2015).В России с 2001 года ежегодно регистрируется 40000 новых случаевхронического вирусного гепатита С (ХГС ) у взрослых и детей (Kalinina O., 2002),за 2016 год зарегистрировано 16959 детей с ХГС , в 2017 году выявлено 485 новыхслучаев среди детей до 17 лет (Роспотребнадзор, 2019).В современных условиях основным способом передачи инфекции являетсяперинатальное инфицирование, обусловленное увеличением числа женщиндетородного возраста с ХГС.
Развитие хронической формы вирусного гепатита С удетей, отсутствие адекватной противовирусной терапии (ПВТ) могут привести кразвитию цирроза печени и гепатоцеллюлярной карциномы в молодомтрудоспособном возрасте.В связи с разработкой противовирусных препаратов прямого действиятерапия ХГС вышла на новый уровень, но применение препаратов одобрено вСША, Европе и России, только для детей старше 12 лет (Schwarz K., 2016,Younossi Z.M., 2016). Для детей в возрасте младше 12 лет рекомендована тактикавыжидания, но при нарастании синдрома цитолиза и прогрессирования фиброзапечени, рекомендована комбинация пегилированного интерферона альфа-2b(ПЕГ-ИНФ-α2b) и рибавирина (РБВ) (Indolfi G., 2018).
Эффективностькомбинированной ПВТ напрямую зависит от верифицированного полиморфизмагена IFNL3 (Stättermayer A.F., 2011, Ge D., 2009, Thompson A.J., 2012, Stevan A.,2011) и сопровождается большим количеством побочных эффектов. Проблемаизменения нутритивного статуса у детей с ХГС на фоне лечения остается малоизученной.5Степень разработанности проблемыКомбинированная ПВТ у детей с ХГС применяется с 2008 года (Jara P., HierroL., 2008, Wirth S., 2010, Schwarz K.B., 2011, Haber B., 2017).
В России единичныеисследования проводились на малых выборках детей с 2012г (Мартынова, Г.П.,2013, Скворцова Т.А., 2015).Доказана прогностическая значимость полиморфизма гена IFNL3, какпредиктора эффективности лечения ХГС препаратами ПЕГ-ИНФ-α2b и РБВ увзрослых и у детей неславянского происхождения (Stättermayer A.F., 2011, Ge D.,2009,ThompsonA.J.,2012,StevanA.,2011).Исследованияудетейвосточнославянского происхождения по изучению прогностической значимостиполиморфизма гена IFNL3, как предиктора эффективности лечения, непроводились.При комбинированной ПВТ мало изучен вопрос о динамическом изменениипоказателей роста, массы тела и других показателей нутритивного статуса.Методом денситометрии выявлены изменения антрометрических показателей исостава тела (Jonas M.M., 2012), а в исследовании Schwarz K.B., 2014, изучалисьтолько антропометрические показатели при комбинированной ПВТ.
Результатовисследований по изучению параметров основного обмена на фоне и после отменыПВТ в доступной нами литературе не обнаружено.Таким образом, в настоящее время в РФ недостаточно данных обэффективности комбинированной ПВТ у детей; не определено влияниеполиморфизмов гена IFNL3 на эффективность ПВТ у детей восточнославянскогопроисхождения; не проведено исследований показателей метаболического статусау детей с хроническим гепатитом С на фоне ПВТ.
Оптимизация режимакомбинированной ПВТ позволит повысить эффективность и избежать осложненийлечения у детей.6Цель исследованияОптимизировать комбинированную ПВТ у детей с хроническим вируснымгепатитом С путем изучения полиморфизмов гена IFNL3 и уровня цитокинов сцелью повышения ее эффективности и предотвращения нарушений нутритивногостатуса.Задачи исследования1.Оценить эффективность и безопасность применения комбинированнойсхемы ПВТ при лечении ХГС у детей.2.Установить частоту встречаемости аллельных вариантов гена IFNL3(rs12979860 C>T, rs8099917 T>G) у детей с ХГС .3.ИзучитьвлияниеполиморфизмовгенаIFNL3ипоказателейцитокинового статуса (sCD134, TNF-α, IL-1, IL-6, IP-10) на эффективностьпротивовирусной терапии у детей с ХГС .4.Оценить изменения нутритивного статуса на фоне ПВТ у детей с ХГСи разработать алгоритм коррекции выявленных нарушений.Научная новизнаВпервые доказано, что синдром цитолиза и высокая концентрация РНК HCVне являются предикторами эффективности ПВТ.Впервые продемонстрировано, что у детей с перинатальным инфицированиемHCV эффективность ПВТ ниже, чем у детей при инфицировании в другиевозрастные периоды.Впервые доказано влияние полиморфизмов гена IFNL3 по локусам rs12979860C>T, rs8099917 T>G на эффективность ПВТ у детей восточнославянскогопроисхождения.Показано, что цитокиновый статус (sCD134, TNF-α, IL-1, IL-6, IP-10) невлияет на эффективность ПВТ у детей с ХГС.7Впервые изучены параметры основного обмена на фоне и после отмены ПВТу детей с ХГС.Впервыедоказано,чтонеблагоприятноевоздействиеПВТнаантропометрические показатели проявляется снижением Z-score роста и Z-scoreИМТ, а также изменениями параметров композиционного состава тела и основногообмена.
Доказано, что степень ухудшения антропометрических показателей независит от длительности ПВТ.Разработан алгоритм лечения ХГС и впервые применено дополнительноенутритивное питание при ПВТ у детей, что позволило сохранить массу скелетноймускулатуры, свидетельствующую об удовлетворительных показателях обменабелка в растущем организме ребенка.Практическая и теоретическая значимостьПодтверждено влияние генотипа вируса на достижение устойчивоговирусологического ответа (УВО) при проведении комбинированной схемы ПВТ:при инфицировании генотипами 2 и 3 HCV эффективность составила 87,8%, а пригенотипе 1 и RF_2k/1b – 49%.
Проведение расширенного типирования позволяетвыявлять RF_2k/1b в 42,8 % случаях.Создана прогностическая модель, позволяющая рассчитать вероятностьдостижения УВО при комбинированной ПВТ, оценивая данные анализаполиморфизмов гена IFNL3 (rs12979860 C>T, rs8099917 T>G) и генотипа HCV,которым инфицирован больной.Доказано, что все побочные эффекты ПВТ носят временный характер иисчезают спустя 48 недель после отмены терапии.Впервые разработаны персонализированные рекомендации по диетотерапиидля детей, получавших курс комбинированной ПВТ, с учетом выявленныхизменений нутритивного статуса, что позволяет уменьшить влияние побочныхэффектов на показатели физического развития.8Методология и методы исследованияРаботапроводиласьнабазеклиникиФГБУН«ФИЦпитанияибиотехнологии» с 2012 по 2018 гг.
Характеристики
Тип файла PDF
PDF-формат наиболее широко используется для просмотра любого типа файлов на любом устройстве. В него можно сохранить документ, таблицы, презентацию, текст, чертежи, вычисления, графики и всё остальное, что можно показать на экране любого устройства. Именно его лучше всего использовать для печати.
Например, если Вам нужно распечатать чертёж из автокада, Вы сохраните чертёж на флешку, но будет ли автокад в пункте печати? А если будет, то нужная версия с нужными библиотеками? Именно для этого и нужен формат PDF - в нём точно будет показано верно вне зависимости от того, в какой программе создали PDF-файл и есть ли нужная программа для его просмотра.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
