Диссертация (1174284), страница 4
Текст из файла (страница 4)
В связи с вероятностью спонтанной элиминацииHCV и высоким риском возникновения побочных эффектов ПВТ препаратамиИФН у детей до 3-х лет терапия не проводится [8, 35, 82, 139]. Применениепротивовирусных препаратов прямого действия одобрено только для детей ввозрасте старше 12 лет в США, Европе, а в России данные препараты одобренытолько c февраля 2019г [3]. Для детей в возрасте младше 12 лет рекомендованатактика выжидания, но при нарастании синдрома цитолиза и прогрессии фиброзапечени, для лечения рекомендовано использовать комбинацию ПЕГ-ИНФ-α2b иРБВ [81].Интерферон-α представляет собой цитокин с широким механизмом действия,который включает в себя увеличение антигенного представления вирусныхпептидов, стимулирование активации CD8 + Т-клеток и естественных киллерныхклеток и индуцирование синтеза нескольких ключевых противовирусныхмедиаторов белка.
Добавление молекулы полиэтиленгликоля (т.е. пегинтерферон)поддерживает активное лекарственное средство с более длительным периодомполураспада, что позволяет проводить дозирование препарата 1 раз в неделю, темсамым улучшать соблюдение назначений и повышать эффективность ПВТ.Рибавиринпредставляетсобойаналог гуанозина, которыйпрепятствуетобразованию полимеразе рибонуклеиновой кислоты (РНК) ХГС, что приводит кбыстрымилетальныммутациямиистощениювнутриклеточногогуанозинтрифосфата [95]. Дозы для детей рассчитывают исходя из массы тела (дляРБВ) и площади поверхности тела (для ПЕГ-ИНФ-α2b). Рекомендуемая доза ПЕГИНФ-α2b составляет 60 мкг/м2/неделю подкожно, доза РБВ - 15 мг/кг/сутки внутрь,разделенными на 2 приема (утром и вечером после еды). Для пациентов,инфицированных HCV генотипом 1, рекомендован курс лечения в течение 48недель, при 2 и 3 генотипах – 24 недели, у больных с коинфекцией HCV/ВИЧ – 48недель, независимо от генотипа вируса.
Пациентам, у которых обнаруженмежгенотипный рекомбинантный вариант RF_2k/1b, показано проведение терапиив течение 48 недель [84, 95,141].22У пациентов, инфицированных 1 генотипом HCV, у которых после 12 недельлечения не отмечается элиминации РНК HCV из сыворотки крови, появлениестойкого вирусологического ответа при продолжении ПВТ весьма маловероятно.Если через 12 недель снижение РНК HCV составляет менее 2 log (в 100 раз) всравнении с исходным уровнем, следует прекратить лечение в связи с его низкойэффективностью [95,141].
При возникновении серьезных нежелательных явленийилиотклоненийвлабораторныхпоказателяхнафонеПВТследуетскорректировать дозу или приостановить прием препаратов до прекращениянежелательных явлений (НЯ) в соответствии с Общими терминологическимикритериями нежелательных явлений Национального института рака (NCI CTCAE,версия 4) [14]. Снижение дозы ПЕГ-ИНФ-α2b у детей и подростков выполняютпутем уменьшения рекомендованной: с исходной дозы в 60 мкг/м 2/неделю до 40мкг/м2/неделю. У детей и подростков первое снижение дозы РБВ производят до 12мг/кг/сутки, при сохранении или той же выраженности НЯ проводят второеснижение РБВ до 8 мг/кг/сутки. В последующем, при сохранении НЯ – терапиюотменяют [95].Предикторы успешного ответа на терапию можно разделить на 2 группы: состороны пациента и со стороны вируса.
Определяющими факторами HCVявляются: генотип, степень вирусной нагрузки. Со стороны человека можновыделены следующие предикторы: полиморфизм гена IFNL3, возраст, раса, стадияфиброза печени, раса, сопутствующая патология (инсулинорезистентность, коинфицирование ВИЧ, гемохроматоз – снижают эффективность лечения) [72,138139].Согласно современным представлениям, персонифицированный подход кдиагностике и фармакотерапии ХГС у детей предусматривает проведениегенетических исследований, позволяющих прогнозировать развитие и течениеэтого заболевания, а также эффективность противовирусной терапии [138-139].Комбинация ПЕГ-ИНФ-α2b с РБВ официально зарегистрирована для лечения ХГСу детей и подростков от 3 до 18 лет в США с 2008 г, в странах Евросоюза – с 200923г., в Российской Федерации с 2011 г [7,34,112].
Однако проведение данной схемытерапии сопровождается целым рядом побочных эффектов, имеет множествопротивопоказаний, невысокий процент УВО при генотипе 1 HCV.Клиническое руководство Европейской ассоциации исследования печениважными факторами, прогнозирующими успех лечения ПЕГ-ИНФ-α2b с РБВ,называет генетический полиморфизм IFNL3, не 1-ый генотип HCV и стадиюфиброза печени не выше F2 [63].
Также немаловажными факторами являютсяуровеньвируснойнагрузки,возрастбольного,продолжительностьинфицирования, стадия ко-инфицирование ВИЧ, инсулинорезистентность, раса[138]. Активное изучение генетической составляющей в достижении УВО прилечении гепатита С ПЕГ-ИНФ-α2b и РБВ нашло свое отражение при исследованииполиморфизма гена IFNL3 [90,136]. С 2009 года с момента первой публикации означении полиморфизмов гена IFNL3, как предиктора эффективности лечения ХГСпрепаратами комбинированной ПВТ, проведены многочисленные исследования увзрослых [69,72,132,139]. В исследовании Ge D. и соавт. (2009г) была установленаассоциация полиморфизма гена IFNL3 в локусе rs12979860 (C>T) с достижениемУВО при проведении комбинированной ПВТ при ХГС. Было доказано, что генотипС/С в этом локусе в 2 раза чаще встречался у пациентов, достигших УВО.
В другомисследовании, проведенным Tanaka Y. и соавт. (2009г) обнаружено, чтополиморфизм rs8099917 T>G влияет на эффективность комбинированной ПВТ. Вработе Thomas, D.L. и соавт. (2009г) установлена связь генотипа С/С в локусеrs12979860 с самопроизвольной элиминацией вируса при остром течениизаболевания у афроамериканцев и европейцев [138].Интерферон L3 является представителем лиганда цитокинового рецептора IIкласса, которые запускают JAK/STAT сигнальный каскад, активируя синтез 2’,5’олигоаденилат-синтетазы, который активирует эндонуклеазу [67]. Эндонуклеаза, всвою очередь, участвует в процессах стимуляции образования ферментапротеинкиназы, блокирующий синтез вирусных белков. Доказано, что иммунныйответ организма на HCV зависит от двух изменений в нуклеотидной24последовательности, локализованных в гене IFNL3: замена цитозина на тимин(C>T) в локусе rs12979860 и тимина на гуанин (T>G) в локусе rs8099917.Клинические наблюдения свидетельствуют о том, чтонаибольшеепрогностическое значение полиморфизма гена IFNL3 выявлено у пациентов с 1генотипа вируса [66,75,106].
Было показано, что полиморфные вариантыrs12979860 СС и rs8099917 ТТ гена IFNL3 имеют существенное значение в оценкеспонтаннойэлиминациивируса[68].Исследованияпоизучениюролигенетического полиморфизма IFNL3 свидетельствуют о том, что положительноепредсказательное значение этого гена выше, чем другие базовые характеристикипредикторы успеха противовирусной терапии (индекс массы тела, возраст, стадияфиброза печени, степень вирусной нагрузки, раса) [138-139].Установлено, что INFL3 увеличивает экспрессию генов, стимулированныхИФН, повышает противовирусную активность ИФНα-2a, тем самым ингибируетрепликацию HCV [68, 72, 139]. Ген IFNL3 локализован в хромосоме 19q13. Рядомс ним были обнаружены полиморфные локусы - rs12979860 (С>T) и rs8099917(T>G).
На расстоянии 3kb от rs12079860 располагается ген INFL3, один из генов,кодирующих интерферон λ. В 2009 г. были опубликованы данные полногеномногоисследования ассоциаций (GWAS), в ходе которого была выявлена четкая связьмеждугенетическимивариациями областигенаIFNL3ирезультатамикомбинированной ПВТ, а также развитием хронической персистентной формыинфекции и спонтанной элиминации вируса при остром гепатите С [136]. В другомкрупном международном исследовании проанализировано 1137 больных ХГС,ассоциированным с 1 генотипом HCV, проходивших длительный курс леченияПЕГ-ИНФ-α2а или α2b в сочетании с РБВ. Пациенты, достигшие УВО,сравнивались с больными, не ответившими на ПВТ [68]. Выявлено, что выявлениеаллеля СС rs12979860 в 19 хромосоме ассоциировано с положительным ответом натерапию.
Аллельный генотип CС в локусе rs12979860 гена IFNL3 описан, какмаркер благоприятного исхода лечения острого гепатита С. Также установлено, чтоаллель C почти в два раза реже встречается среди коренных жителей Африки по25сравнению с коренными жителями Азии [138], Европы и Латинской Америки [139].Известно, что пациенты африканского происхождения чаще не отвечают налечение ХГС, это частично объясняется тем, что у них реже обнаруживается аллельС локуса rs12979860 гена IFNL3. В этом как раз может заключаться разница вэффективности ПВТ среди афроамериканцев и представителями европеоиднойрасы [68].В ходе других исследований проводилась проверка прогностическойценности генотипов rs12979860 при 2 и 3 генотипах HCV.
Обнаружилось, чтополиморфизм СС (rs12979860) ассоциирован с УВО у пациентов европеоиднойрасы, инфицированных 3 генотипом HCV [100,106]. Другие исследователивыявили строгую корреляцию между достижением УВО и выявление аллельноговарианта ТТ rs8099917 гена IFNL3 [136, 139].Поскольку ХГС является инфекционным заболеванием, в различныхисследованиях были предприняты попытки выявления так называемых «геновкандидатов», в основном, они сводились к изучению генов иммунной системы:TNF- IL-6, других интерлейкинов, адгезинов и т.д. Белок IP-10 (интерферон-gиндуцированный протеин– IP-10) является хемокином, играющим важную роль вэлиминацииHCV.ПродуцируетсяIP-10гепатоцитами,T-лимфоцитами,натуральными киллерами и моноцитами в ответ на инфицирование HCV [145].Циркулирующие уровни протеина коррелируют с экспрессией в печеночной тканиматричной РНК IP-10 [145].
Будучи хемокином, IP-10 вовлекает в ткань печениболее активно T-лимфоциты, натуральные киллеры и моноциты, реализуяиммунное воспаление.Интерлейкин-1 (IL-1) – провоспалительный цитокин, член семействаинтерлейкина 1. Он активирует В- и Т-лимфоциты, стимулирует синтез белковострой фазы, некоторых цитокинов, молекул адгезии и простагландинов. В клеткахпеченипровоспалительныецитокиныIL-1экспрессируетсявосновномрезидентными тканевыми макрофагами (клетками Купфера) и Т-клетками. Было26показано, что уровень IL-1 в плазме крови значительно повышен при ХГС посравнению с другими заболеваниями печени [65,78].Интерлейкин-6 (IL-6) – это провоспалительный цитокин, секретируемыйразличными клетками организма, ему принадлежит важная роль в регуляциииммуннойсистемы,гематопоэза, остройфазывоспаления,атакжевпротивовирусной защите организма [151]. Уровень IL-6 в сыворотке крови уздоровых людей низкий, но значительно повышается при многих патологическихсостояниях, например, при травмах, воспалении, новообразованиях, при течениигепатита С [151].Особую роль в формировании противовирусного иммунного ответа играетфактор некроза опухоли-альфа (TNF-α).
TNF-α является цитокином с выраженнойплейотропностью, принимает участие в формировании защитных реакцийорганизма, стимулирует Th-1 клеточный иммунный ответ, фагоцитарную ицитотоксическую активность клеток, регулирует процессы иммунного воспаления.Все это способствует прогрессированию фиброза печени при повышении уровняцитокина TNF- α и IL-1B контролируют баланс между пролиферацией клеток иапоптозом [65].27Глава 2. Материалы и методы исследования2.1 Дизайн исследованияРаботапроводиласьнабазеклиникиФГБУН«ФИЦпитанияибиотехнологии» (директор - член-корреспондент РАН, д.м.н., профессор НикитюкД.Б.): в отделении педиатрической гастроэнтерологии, гепатологии и диетологии(заведующая отделением - д.м.н., профессор РАН Строкова Т.В.), в отделенииклинической биохимии, иммунологии и аллергологии (заведующая отделением к.м.н.
Короткова Т.Н.).Проведено ретро- и проспективное исследование эффективности ПВТ впериод с 2009 по 2018 гг. В исследование включены данные 173 детей, сустановленным диагнозом ХГС (94 мальчика и 79 девочек) в возрасте от 3 до 17лет, медиана возраста составила 9 [5;13] лет. Диагноз устанавливался на основаниикомплексного клинико-лабораторного обследования, при выявлении анти-ХГС иРНК ХГС в сыворотке крови двукратно, с интервалом не менее 6 месяцев.Предполагаемая длительность HCV- инфицирования у наблюдаемых детей доустановления диагноза ХГС составила 7,6 [4,5;12] лет.
Исследование одобренолокальным комитетом по этике ФГБУН «ФИЦ питания и биотехнологии» исоответствует принципам, изложенным в Хельсинской Декларации «Этическиепринципы проведения медицинских исследований c участием человека в качествесубъекта исследования» [147]. Информированное согласие получено от всехпациентов и/или их законных представителей. Дизайн исследования представленна рисунке 2.28Рисунок 2 - Дизайн исследования2.2 Критерии эффективности терапии и отбора пациентов для леченияВ зависимости от схемы ПВТ пациенты были распределены в II группы. В Iгруппу включено 122 ребенка с ХГС , получавших курс комбинированной ПВТ(ПЕГ-ИНФ-α2b в дозе 60 мкг/м2 площади поверхности тела 1 раз в неделю и РБВ вдозе 15 мг/кг/сут ежедневно).
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
