Диссертация (1174284), страница 2
Текст из файла (страница 2)
Проведено ретро- и проспективное исследованиерезультатов ПВТ у 173 детей с установленным диагнозом ХГС. Для изученияэффективности, безопасности применения комбинированной схемы ПВТ исвязанных с ней нарушений нутритивного статуса применялся комплекс клиникоанамнестических,антропометрических,лабораторно-инструментальных,молекулярно-генетических и статистических методов исследования.Основные положения, выносимые на защиту1.У детей с перинатальным инфицированием эффективность ПВТнизкая.2.Среди изученных генетических факторов HCV наибольшее влияние наэффективность терапии оказывает генотип вируса.3.УВО на терапию достоверно чаще достигается при выявлении упациентов аллельного варианта CC rs12979860 (С>T) гена IFNL3.4.При комплексной оценке характеристик со стороны вируса и пациентапоказано, что прогностическими факторами высокой вероятности достиженияУВО являются инфицирование пациента генотипами 2 или 3 HCV, а также наличиеу больного аллельного варианта CC rs12979860 (С>T)гена IFNL3 приинфицировании 1 генотипом HCV.
Высокая вероятность неэффективности терапиинаблюдается при инфицировании 1 генотипом HCV и наличии у пациентоваллельной пары ТТ rs12979860 (С>T) гена IFNL3.5.Все побочные эффекты комбинированной противовирусной терапиирегрессируют в течение 48 недель после отмены лечения. Оптимизациядиетотерапии уменьшает выраженность побочных эффектов комбинированнойПВТ.9Соответствие диссертации паспорту научной специальностиДиссертационное исследование соответствует формуле специальности14.01.08 – Педиатрия. Медицинские науки – и областям исследования п.
№1 «рост,физическое, половое и нервно-психическое развитие, состояние функциональныхсистемребенка»,п.№4«обменвеществудетей;микронутриентнаянедостаточность», п. №8 «детские инфекционные болезни».Личный вкладАвтор лично разработал план исследований, провел курс комбинированнойпротивовирусной терапии и катамнестическое наблюдение детей с ХГС; выполнилнепрямую эластографию печени, биоимпедансометрию и оценку основного обменаметодом непрямой калориметрии. Автором лично проведена статистическаяобработка, анализ полученных результатов, подготовка и публикация статей потеме диссертации.Степень достоверности и апробация результатовСтепень достоверности результатов подтверждается представленнымиисходнымиданными,общепринятыхдостаточнымчисломнаблюдений,методов исследования, а такжеиспользованиемсовременнымиметодамистатистической обработки полученного материала.Результаты работы были доложены на XX Объединенной Российскойгастроэнтерологической неделе, г.
Москва, 2016 год. XXIII ОбъединеннойРоссийской гастроэнтерологической неделе, г. Москва, 2017 год; на XVI Конгресседетских инфекционистов России «Актуальные вопросы инфекционной патологиии вакцинопрофилактики», г. Москва, 2017 год.Внедрение результатов исследованияРезультаты исследования внедрены в работу отделения педиатрическойгастроэнтерологии, гепатологии и диетологии клиники ФГБУН «ФИЦ питания и10биотехнологии», в разработку проведения Прикладного Научного Исследования«Способ диетологической коррекции пищевого статуса на фоне противовируснойтерапии у детей с ХГС», в работу кафедры гастроэнтерологии и диетологии ФДПОФГБОУ ВО РНИМУ им.
Н.И. Пирогова Минздрава России.ПубликацииПо материалам диссертации опубликовано 5 статей в рецензируемыхнаучных журналах, рекомендуемых ВАК.Объем и структура диссертацииДиссертация изложена на 142 страницах машинописного текста, состоит извведения, обзора литературы, описания методов и материалов исследования,результатов исследования и их обсуждения, заключения, приложение, спискалитературы, включающего 151 источник, из них 31 отечественных и 120зарубежных, а также приложения. Работа иллюстрирована 23 рисунками и 36таблицами.11Глава 1. Литературный обзор1.1 Этиология вирусного гепатита СПо данным ВОЗ в мире зарегистрирован 71 миллион человек c ХГС, около700 000 человек ежегодно умирают от последствий гепатита С- цирроза печени игепатоцеллюлярной карциномы [73, 142].Благодаря развитию молекулярно-генетических методов, прежде всегополимеразной цепной реакции (ПЦР), удалось определить геном HCV– это РНКсодержащий вирус, относящийся к семейству Flaviridae [45,105,118].
В структуревирионавыделяютлипопротеиновуюоболочку,подкоторойнаходитсянуклеокапсид, содержащий РНК HCV. В организме инфицированного человекавирус находится как в свободной форме, так и в виде частиц, связанных слипопротеинами [116]. Известно, что связанные с липопротеинами частицы вирусаобладают более выраженной инфекционностью, в отличие от свободных вирионов[133].Оболочка вируса сформирована из липидов клеток хозяина и оболочечнымигликопротеинами вируса- Е1 и Е2.
Эти белки отвечают за связывание с рецептороми проникновением вируса в клетку. Нуклеокапсид (core-белок) формирует капсулудля хранения вирусного генома. Геном HCV состоит из 5'- некодирующего регионаоткрытой считывающей системы с кодом для протеина предшественника из 3011аминокислот и 3'- некодирующего региона [94]. Между 5' и 3' участками вирусарасполагаются структурные и неструктурные белки.Структурные белки (Е1, Е2, core) формируют вирусную частицу, анеструктурные белки (р7, NS2, NS3, NS4ab, NS5ab) являются ферментами,участвующими в жизненном цикле вируса [62]. Схема генома HCV представленана рисунке 1.12Рисунок 1 - Схема генома HCVПо мере накопления данных о нуклеотидных последовательностях разныхизолятов HCV стала очевидна выраженная гетерогенность генома вируса.
В 1990х годах была создана международная экспертная группа для разработкиклассификации HCV в отдельные генотипы и субтипы в зависимости отнуклеотидной последовательности различных зон генома [128]. Скорость мутацийHCV значительно превышает скорость образования нейтрализующих антител, чтоспособствует персистенции HCV [87]. В организме инфицированного человекаHCV существует в виде набора квазивидов, содержащих немного измененные, ноблизкородственные геномы [102], что обуславливает неспособность организмавырабатывать длительный защитный иммунитет [125].Современная классификация HCV включает 7 генотипов, более 88 субтипов,а также 9 межгенотипных рекомбинантных форм.
Для классификации изолятоврекомендовано определение нуклеотидной последовательности области 5'нетранслируемой зоны и NS5B [130].13Ранее считалось, что природные рекомбинантные варианты если иобразуются, то являются нежизнеспособными [129], однако в 2002 году в СанктПетербурге группой исследователей был идентифицирован первый естественныймежгенотипныйрекомбинантныйвариантRF_2k/1b[88],успешнораспространяющийся в популяции, что и явилось доказательством явлениярекомбинации в эволюции вируса. А в 2005 г.
рекомбинант RF_2k/1b был включенв классификацию HCV как отдельная номенклатурная единица. Установлено, чточасть вирусного генома от 5'- нетранслируемой области до точки рекомбинации взоне неструктурного белка (NS2) относится к субтипу 2k, а от места рекомбинациидо 3'- нетранслируемой зоны относится к субтипу 1b [88].Точность определения генотипа вируса гепатита С имеет важное значениедля принятия решения в отношении продолжительности противовирусноголечения [41,112].Известно,чтовысокаястепеньгенетическойгетерогенностиHCVограничивает возможность разработки вакцины и приводит к быстромуформированию вариантов вируса, устойчивых к противовирусной терапии [88].Согласноофициальнымданным,генотип1являетсянаиболеераспространенным в мире.
Инфицирование HCV генотипом 2 и 3 чаще всеговстречается в Латинской Америке (5-30%), Европе (20-40%), Азии (30-45 %).Генотип 4 является наиболее распространенным генотипом в Африке и на БлижнемВостоке, особенно в Египте. Генотип 5 выявляется в Южной Африке, генотип 6 - вЮго-Восточной Азии, а недавно описан генотип 7 - в Центральной Африке [46, 92,101,127].Изменение характера путей передачи вируса не могло не повлиять наструктуру распространения циркулирующих генотипов HCV. Например, в Италииснижается общий процент генотипа 1b, ассоциированного с гемотрансфузионныммеханизмом инфицирования, в то время как увеличивается распространенность 3 и4 генотипов [114].
На территории Российской Федерации в начале 90-х годов в 70%случаев выявлялся субтип 1b, далее по встречаемости субтипы- 3а, 2а, 1а [11]. За14последние годы отмечается все большая распространенность на территории нашейстраны субтипа 3а [6]. Данные по распределению генотипов среди российскихдетей малочисленны и представлены в небольших группах. По данным СтроковойТ.В. преобладающим генотипом HCV у детей в РФ является 1, который выявляетсяу 66% больных, на втором месте по встречаемости генотип 3 (27%), затем генотип2 в 7%, RF_2k/1b- у 0,5% [27]. В Санкт-Петербурге отмечается иное распределениесубтипов у взрослых и детей с ХГС - инфицированием по сравнению с остальнымирегионами страны: 1b - у 33,8% больных, 1а- у 31%, и 3а- у 33%.
Такую большуюдолю распространенности 1 и 3 генотипов среди инфицированных связывают сшироким распространением инъекционного введения наркотических средств вданном регионе в 90-ых годах XX столетия [88].По данным центра по мониторингу за вирусными гепатитами в РФ увзрослых с ХГС пациентов чаще регистрировался генотип 1 (52%), чуть режеопределялся генотип 3 (40%), генотип 2 – у 8%, другие генотипы – у 0,5% [24].1.2 Эпидемиология хронического вирусного гепатита СГепатит С является одной из основных причин формирования хроническогозаболевания печени и цирроза у взрослых, и наиболее частым показанием длятрансплантации печени в большинстве европейских стран [103].
ЗаболеваемостьХГС имеет повсеместное, но неравномерное распределение. Учитывая длительныйбессимптомный характер течения заболевания, достаточно сложно вычислитьточное количество больных ХГС. Гепатит С является одним из наиболеединамично эволюционирующих патогенов вирусной природы, что позволяет емууспешно адаптироваться к действию факторов иммунной защиты организмачеловека, способствуя частоте хронизации заболевания- до 70-80% всех случаев[83].Самая высокая распространенность HCV в странах Африки, расположенныхк югу от пустыни Сахары (5,3% от всего населения), затем в восточном15Средиземноморье (4,6%), странах западной части Тихого океана (3,9%) и ЮгоВосточной Азии (2,15%). В Европе и Северной Америке - самые низкие цифрызаболеваемости HCV: Западная Европа- 1,03%, США- 1,6%, Канада- 0,8% [63,141].Лидером среди стран по распространенности ХГС является Египет, где взависимости от региона цифры варьируют от 9% до 50% [61,89].В РФ официальная регистрация впервые установленных случаев заболеванияначалась в 1999 году [21].
Несмотря на отсутствие на сегодняшний деньофициальной статистики по распространенности HCV среди общего населенияРоссии и федеральной оценки потребностей в лечении, существуют данные, наосновании которых можно дать примерную оценку. Так, по информации ФБУНЦентрального НИИ эпидемиологии, в стране насчитывается около 5 миллионовлюдей,инфицированныхвирусомгепатитаС[19].СогласноданнымРоспотребнадзора с 2011 по 2016 гг., заболеваемость ХГС С в общей популяции,по сравнению с 1999 г.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
