Диссертация (1174284), страница 10
Текст из файла (страница 10)
Кожные покровы физиологической окраски.65Сердечно-легочнаядеятельностьудовлетворительная.Животмягкий,спослеоперационным рубцом по срединной линии, безболезненный при пальпации вовсех отделах. Печень не пальпируется, перкуторно выше края реберной дуги.Селезенкавыступает из-под края левой реберной дуги на 3 см, плотная,безболезненная. При обследовании- уровень тромбоцитов 137 х 109/л; в б/х анализекрови- АЛТ/АСТ- 30/36,5 ед/л; коагулограмма- ПТИ 53%.
Протеинограмма: общийбелок 69 г/л. РНК НCV: 2,4 х 104 МЕ/мл. Учитывая отсутствие абсолютныхпротивопоказаний, мальчику начат курс комбинированной противовируснойтерапии. Терапевтические дозы: ПЕГ-ИНФ-α2b в дозе 60 мкг/м2 подкожно 1 разв неделю (80 мкг), РБВ 15 мг/кг/сутки (600 мг/сутки). В связи с имеющейсятромбоцитопенией первые две инъекции составили ½ от терапевтическойдозировки (40 мкг), с последующим увеличением до 2/3 от дозы (55 мкг). В днивведения ПЕГ-ИНФ-α2b у ребенка отмечались явления гриппоподобного синдрома(подъем температуры до фебрильных цифр отмечался в течение первых 4инъекций, мышечная и головная боль сохранялись на протяжении всего периодалечения), которые купировались приемом нестероидных противовоспалительныхпрепаратов.
В связи с прогрессирующей на фоне терапии тромбоцитопенией(116/100/97*10^9/л ) доза ПЕГ-ИНФ-α2b не была увеличена до терапевтической исоставила 55 мкг п/к 1 раз в неделю. По результатам промежуточного контроляна 24 неделе ПВТ – РНК HCV не обнаружено, уровень печеночных трансаминаз внорме, но сохранялась тромбоцитопения до 82 *10^9/л, с связи с чем доза ПЕГИНФ-α2b была оставлена 55 мкг п/к в течение всего периода лечения.В возрасте 15 лет (8 месяцев после завершения терапии) проводилоськонтрольное обследование в гепатологическом центре по месту жительства.
Вклиническом анализе крови уровень тромбоцитов 149*10^9/л, в биохимическоманализе крови- АЛТ 21 ед/л, АСТ- 35 ед/л, ЩФ 68 ед/л, общий белок 68 г/л. РНКHCV не обнаружена. По данным эластографии печени: F1 по METAVIR. УЗИорганов брюшной полости: спленомегалия 148х51мм, расширение стволаселезеночной вены до 11-12 мм, диффузные изменения в печени. Катамнестическое66обследование через 16 месяцев после отмены терапии РНК HCV - не обнаружено,в ОАК- тромбоциты 143*10^9/л; в б/х анализе крови- АЛТ 18 ед/л, АСТ 27,5 ед/л.В представленном клиническом случае у пациента до старта ПВТ имеласьтромбоцитопения.
Допустимый исходный уровень тромбоцитов должен быть ≥100х 109/л. У детей и подростков первое снижение дозы ПЕГ-ИНФ-α2b производятдо 40 мкг/м2/нед (2/3 от терапевтической дозы). Принимая во внимание возможноепрогрессирование тромбоцитопении до критических значений (< 70 х 10 9/л) унашего пациента на фоне лечения, нами было принято решено введение ½ дозыПЕГ-ИНФ-α2b от терапевтической.Представленныйклиническийслучайдемонстрируетнеобходимостьвведения в план обследования определение anti-HCV у детей, подвергшимсяпарентеральным вмешательствам в постнатальном периоде для своевременноговыявления инфицирования HCV и своевременного назначения противовирусноголечения. При проведении ПВТ обязателен мониторинг значимых показателей и принеобходимости индивидуальный контроль доз препаратов и терапия должнапроводиться детям с отягощенным коморбидным фоном в персонифицированномрежиме.673.2Характеристика полиморфизмов гена IFNL3 у детей3.2.1 Частота встречаемости полиморфизмов гена IFNL3 у детей схроническим вирусным гепатитом СУ 80 детей с ХГС I группы и 25 здоровых детей (неинфицированных HCV )до начала ПВТ (таблица 10) исследованы полиморфные локусы rs12979860 С>Т иrs8099917 Т>G гена IFNL3, а также определялись уровни sCD134, TNF-α, IL-1α, IL6, IP-10, АФП.Таблица 10.
Иммунологическая характеристика детей I группы с ХГСКонтрольнаягруппа(n=25)10/15ХарактеристикиОбщая(n=80)G1*, RF_2k/1b(n=48)G2,3(n=32)Мальчики/девочки, n40/4024/2416/16Длительность инфицирования,годы, Ме [LQ; UQ]rs12979860 (С>Т)СС, n (%)СТ, n (%)ТТ, n (%)rs8099917 (Т>G)ТТ, n (%)TG, n (%)GG, n (%)7,95[5,2;11,6]9,25[6,0;12,0]7,5[3,0;10,5]-16 (20%)50 (62,5%)14 (17,5%)8 (16,7%)30 (62,5%)10 (20,8)8 (25,0%)20 (62,5%)4 (12,5%)12 (48,0%)11 (44,0%)2 (8,0%)39 (48,75%)39 (48,75%)2 (2,5%)355,1[1,98;820,9]0,78[0,38;45,5]0,39[0,34;3,56]0,54[0,47;2,63]221,8[144,1;367]3,84[1,66;7,52]22 (45,8%)25 (52,1%)1 (2,1)342,65[1,98;852,3]0,69[0,44;1,77]0,37[0,33;1,67]0,51[0,47;2,54]215,4[146,4;291]4,36[1,69;8,25]17 (53,1%)14 (43,8%)1 (3,1%)407,43[6,39;774,7]0,9[0,4;101,9]1,58[0,34;3,9]0,62[0,5;4,1]249,9[125,3;390,6]2,87[1,6;6,1]16 (64,0%)8 (32,0%)1 (4,0%)1,76[1,68;1,9]2,29[2,27;2,31]1,95[1,94;1,968]3,30[2,8;3,6]165,7[162,7;171,5]1,35[0,7;3,12]sCD134, pg/ml, Ме [LQ; UQ]TNF-α, pg/ml, Ме [LQ; UQ]IL-1, pg/ml, Ме [LQ; UQ]IL-6, pg/ml, Ме [LQ; UQ]IP-10, pg/ml, Ме [LQ; UQ]АФП, ME/ml, Ме [LQ; UQ]*G – генотип HCVВ зависимости от генотипа HCV обследованную группу (n=80) детейразделили на 2 подгруппы: с генотипом 1, RF_2k/1b – 48 детей и с генотипами 2,3– 32 ребенка.
Обе подгруппы были сопоставимы по полу, возрасту. Медиана68возраста в общей группе составила 9,2 [6,0;12,0] лет, у пациентов с генотипом 1,RF_2k/1b - 9,5 [6,0;12,3] лет, с генотипами 2,3 – 9,25 [5,95;12,4] лет. Длительностьинфицирования ХГС в общем 7,95 [5,2;11,6] лет, у пациентов, инфицированныхгенотипом 1, RF_2k/1b - 9,25 [6,0;12,0] лет, а у детей с генотипами 2,3 – 7,5[3,0;10,0] лет.У детей с ХГС исследованы аллельные вариации гена IFNL3 в локусахrs12979860 (С>Т) и rs8099917(Т>G) (рис. 15)2,5%100%90%17,5%80%70%TT60%50%62,5%40%CTCC30%48,75%20%10%48,75%20.0%0%rs12979860rs8099917Рисунок 15– Частота аллельных вариаций гена IFNL3 в локусах rs12979860(С>Т) и rs8099917(Т>G)В локусе rs12979860 С>Т гомозигота СС выявлена у 16 детей (20%),гетерозигота СТ – у 50 пациентов (62,5%), гомозигота ТТ у 14 детей (17,5%).
Влокусе rs 8099917 Т>G генотипы ТТ и TG обнаружены у одинакового количествапациентов – у 39 (48,75%), а генотип GG – лишь у 2 детей (2,5%).При изучении частоты встречаемости полиморфного маркёра rs12979860 иrs8099917 гена IFNL3 у детей с ХГС и в контрольной группе (здоровые дети, n=25)были получены следующие результаты (табл. 11).69Таблица 11 - Распределение частот аллелей и генотипов гена IFNL3 у детей с ХГСи в контрольной группеАллели,генотипыЧастоты аллелей и генотиповOR [95% CI]р<0,05Дети с ХГСКонтрольная(n=80)группа (n=25)rs12979860 С>T гена IFNL3Аллель С0,4640,7000,37 (0,18-0,78)Аллель Т0,5360,3002,69(1,28-5,65)Генотип С/С0,1190,4800,15(0,04-0,50)Генотип С/Т0,6670,4402,55(0,92-7,04)Генотип Т/Т0,2140,0803,14(0,62-15,88)<0,05<0,05<0,05<0,05rs 8099917 Т>G гена IFNL3Аллель Т0,7020,8000,59 (0,26-1,36)>0,05Аллель G0,2980,2001,69(0,73-3,91)>0,05Генотип Т/Т0,4520,6400,46(0,17-1,29)>0,05Генотип Т/G0,5000,3202,13(0,75-5,98)>0,05Генотип G/G0,0480,0401,20(0,10-3,95)>0,05Как видно из таблицы, у детей с ХГС выявлялась большая частотавстречаемости аллеля Т локуса rs12979860 С>T гена IFNL3 (OR=2,69, p=<0,05) какпри гомозиготном Т/Т, так и при гетерозиготном C/Т носительстве генотипа, чтодаёт основание рассматривать его в качестве прогностического маркёра,ассоциированного с риском развития ХГС.
Напротив, у здоровых детей чащеобнаруживалось носительство аллеля С (OR=0,37, p<0,05) и генотипа С/C. Уздоровых детей в локусе rs12979860 С>T гена IFNL3 наиболее часто встречаетсягомозиготный вариант СС – у 12 (48%) пациентов, аллель СТ у 11 (44%) детей и70вариант ТТ у 2 (8%) детей (табл. 10). Нельзя исключить, что носительство этогоаллеля является протективным в отношении не инфицирования ХГС .При анализечастоты встречаемости полиморфного маркёра rs8099917 Т>G гена IFNL3 в частотевстречаемости у здоровых детей и больных ХГС различий не выявлено, ни пригомо-, ни при гетерозиготных генотипах.Клинические наблюдения свидетельствуют о том, чтонаибольшеепрогностическое значение полиморфизма гена IFNL3 подтверждается у пациентов,инфицированных генотипом 1 HCV.
В таблице 12 проведено сравнениераспределения частот у детей с генотипом1, RF_2k/1b ХГС и у детей контрольнойгруппы.Таблица 12 - Частота полиморфизмов гена IFNL3 у детей с генотипом1, RF_2k/1bHCV и у детей контрольной группыГенотипыи аллелиДети с ХГСКонтрольная(n=48)группа (n=25)Абс.Частота Абс.ЧастотаPOR (95% CI)0,010,22(0,07-0,65)2,12(0,79-5,67)3,03(0,61-15,08)0,260,48(0,18-1,29)2,31(0,84-6,36)0,51(0,03-8,53)rs12979860 С>T гена IFNL3C/C80,167120,480C/T300,625110,440T/T100,20820,0807,40rs8099917 Т>G гена IFNL3T/T220,458160,640T/G250,52180,320G/G10,02110,0402,7371Анализ частоты встречаемости гомозиготного генотипа СС локусаrs12979860 С>T гена IFNL3 позволил установить, что чаще эта аллельрегистрировалась у детей контрольной группы, неинфицированных HCV, агомозиготный вариант ТТ локуса rs12979860 С>T гена IFNL3 достоверно чащерегистрировался у пациентов с генотипом 1 HCV (р=0,01).
Исследованиеполиморфного варианта rs8099917 Т>G гена IFNL3у детей с ХГС и у здоровыхдетей не выявило различий в отношении распределения аллелей (р=0,26)Аналогичное сравнение проведено между пациентами с генотипами 2,3 ХГСи детьми, неинфицированными HCV (табл. 13).Таблица 13 - Частота полиморфизмов гена IFNL3 у детей с генотипами 2,3 HCV иу детей контрольной группыГенотипыи аллелиДети с ХГС(n=32)Абс. ЧастотаКонтрольнаягруппа (n=25)Абс. ЧастотаpOR (95%CI)0,20,36(0,12-1,11)2,12(0,73-6,16)1,64(0,28-9,79)0,530,68(0,23-2,01)1,53(0,51-4,62)0,8(0,05-13,47)rs12979860 С>T гена IFNL3C/C80,250120,480C/T200,625110,440T/T40,12520,0803,27rs8099917 Т>G гена IFNL3T/T170,531160,640T/G140,43880,320G/G10,03110,0400,4При анализе частоты встречаемости гомозиготного генотипа СС и ТТ сайтаrs12979860 С>Т гена IFNL3 у детей с генотипами 2,3 HCV достоверно значимойразницы по сравнению с группой контроля не получено (р=0,2).
При анализе72частоты носительства полиморфных вариантов сайта rs8099917 Т>G гена IFNL3также не выявлено различий в отношении распределения аллелей (р=0,53).В таблице 14 представлены результаты сравнения полиморфизмов генаIFNL3 между детьми с различными генотипами вируса.Таблица 14 - Частота полиморфизмов гена IFNL3 у детей с генотипами 1, RF_2k/1bи генотипами 2,3 HCVГенотипыи аллелиДети с G1*,RF_2k/1b(n=48)Абс. ЧастотаДети с G 2,3(n=32)Абс.
ЧастотаpOR (95%CI)0,490,6(0,2-1,81)1,0(0,4-2,52)1,84(0,52-6,48)0,750,75(0,3-1,83)1,4(0,57-3,43)0,66(0,04-10,94)rs12979860 С>T гена IFNL3C/C80,16780,250C/T300,625200,625T/T100,20840,1251,43rs8099917 Т>G гена IFNL3T/T220,458170,531T/G250,521140,438G/G10,02110,0310,57* G – генотип HCVКак видно из таблицы, частота обнаружения гомозиготного генотипа СС иТТ сайта rs12979860 С>Т гена IFNL3 у детей в зависимости от генотипа HCV безстатистическизначимойразницы(р=0,49).Прианализеносительстваполиморфных вариантов сайта rs8099917 Т>G гена IFNL3 также не выявленоразличий в отношении распределения аллелей (р=0,75).733.2.2 Прогностическая значимость полиморфизмов гена IFNL3 для оценкиэффективности ПВТ хронического вирусного гепатита С у детейВсе пациенты (n=80) в зависимости от эффекта лечения разделены на 2группы: группа детей, достигших УВО (52 ребенка - 65%) и группа детей, неответивших (НО, 28 детей -35%) на ПВТ.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
