Диссертация (1174264), страница 8
Текст из файла (страница 8)
Walczak в 2003 г., не подтвердилось, чтоведущим фактором риска является концентрация препарата в сыворотке крови.Также не выявлено какого-либо одного препарата, связанного с риском внезапнойсмерти. Однако сообщается, что наиболее важным фактором риска являетсябольшое количество принимаемых ПЭП (политерапия) [163].Частыеизмененияпротивоэпилептическойтерапииинесколькопротивоэпилептических препаратов обычно являются маркерами тяжелой инестабильной эпилепсии, увеличение риска внезапной смерти при этомсинергично [108].Несмотря на ряд описательных и контролируемых исследований, никакойконкретно антиэпилептический препарат не был, очевидно, напрямую связан сповышенным риском SUDEP [64, 76, 87, 90, 109, 162, 163], хотя небольшоеколичество исследований указывали на карбамазепин в качестве независимогофактора риска [61, 79, 151].41В частности, Timmings et al.
(1998г) сообщают, что повышенные уровни всыворотке карбамазепина были связаны с повышенным риском SUDEP дажепосле прекращения приступов [151].Трудноопределить,являетсяливысокийуровенькарбамазепинанезависимым фактором риска или просто показателем труднокурабельнойэпилепсии. При исследовании сердечно-сосудистых рефлексов у больных срефрактерной эпилепсией Devinsky и соавторы (1997) показали повышениевариабельности сердечного ритма на фоне приема карбамазепина [37], что былоподтверждено и другими исследователями.
Tomson et al. (1998) показал, что упациентов, принимающих карбамазепин, были значительно ниже стандартныеотклонения кардиоинтервалов, низкое энергопотребление частоты и пониженныйкоэффициент мощности высокой частоты, чем у здоровых людей. У пациентов,принимающих вальпроаты, только соотношение низкой частоты/высокочастотнойэнергии был низкие [156]. Интериктальные вегетативные расстройства, связанныес приѐмом карбамазепина, также рассматривались в ряде аналогичныхисследований.Isojarvi и др. (1998) включили в исследование 84 пациента с различнымиформами эпилепсии и выявили вегетативную дисфункцию у пациентов,принимающих карбамазепин [66].
Быстрая отмена карбамазепина была связанакак с увеличением симпатического тонуса во время сна, что измеряетсяотношением от низкой до высокой частот, так и со значительным снижениемвариабельности сердечного ритма в обоих доменах времени и частоты, вчастности, значительным снижением частоты малой мощности и симпатическоготонуса. Evrengul H D et al. (2005г), напротив, показали увеличение мощностинизкой частоты и увеличение симпатического тонуса [48].Такимобразом,данныеотносительновлияниякарбамазепинанавариабельность сердечного ритма противоречивы.
Причина для расхождениямежду этими исследованиями не ясна, но важно отметить, что они былинебольшими. Кроме того, возможно, были методологические различия.42В исследовании A. Druschky и соавторы (2001) пациентов с височнодолевойэпилепсией(TLE,ВЭ),послеганглионарнойсердечнойсимпатическойиннервации количественно с помощью [(123)I] метайодбензилгуанидиномоднофотонной компьютерной томографии (ОФЭКТ-МИБГ), поглощение сердцаМИБГ было значительно меньше у больныхс височной эпилепсией, чем вконтрольной группе, но не отличалось между подгруппами в зависимости отприѐма карбамазепина [42].Полученные данные согласуются c постганглионарной транссинаптическойдегенерацией в результате длительного повышения активности в симпатическихцентрах во время интериктальных разрядов или конкурентного ингибированияпоглощения МИБГ из-за постоянно повышенной активности симпатическойнервной системы.
Авторы пришли к выводу, что это может привести кповышенным рискам сердечной нестабильности и сердечным аритмиям [42].Наконец, есть отдельные примеры антиэпилептических препаратов,утяжеляющих уже имеющуюся сердечную патологию, например, фенитоинможет вызвать ранее непроявляющийся синдром Бругада, а ламотриджиннарастание обструкции путем нарушения венозного оттока у пациентов собструктивной гипертрофической кардиомиопатией [139].Некоторые авторы связывают случаи SUDEP с приѐмом ламотриджина иудлинением интервала QT [23].
In vitro было показано, что ламотриджин можетвызыватьблокадубыстрогокомпонентакалиевоготоказадержанноговыпрямления (IKr), ответственного за реполяризацию клеток Пуркинье сердца икардиомиоцитов в более поздней стадии потенциала действия сердца. Такоеингибирование может удлинить реполяризацию и интервал QT, что в своюочередь, может увеличить риск смертельных желудочковых тахиаритмий [128].Однако в плацебо-контролируемом клиническом исследовании, проведенномDixon и коллегами (2008), не показано QT пролонгации на обычно используемыхдозах ламотриджина [39].43Укорочение QT может возникать при приѐме карбамазепина, руфинамидаили примидона [36].
Как уже было сказано, QT укорочение, как QT пролонгация,может увеличить риск летальных тахиаритмий.В исследовании Ishizue N., Niwano S., Saito M. et al. (2016) сообщается о 120пациентах, принимающих несколько препаратов-блокаторов натриевых каналов вполитерапии(карбамазепин,ламотриджин,фенитоин).Оцениваласьинтериктальная ЭКГ. У 15 из них зарегистрирована Бругада-подобная элевацияST, у 35 аномалия сегмента S-T по типу J-волны [65].Также, наряду с вышеуказанными, предполагают наличие других факторов,увеличивающих риски SUDEP при приѐме препаратов группы блокаторовбыстрых потенциалзависимых натриевых каналов.
Например, ПЭП могутсократить количество клеток красной крови. В результате возникает гипоксия.Дефицит кислорода в крови способствует сложным кардиореспираторным иметаболическим условиям во время приступа. В исследовании, проведенномYuen, A. w. et al. (2008) у пациентов, принимающих карбамазепин, описаннарушенный профиль жирных кислот, входящих в состав клеточной мембраны.Эти нарушения также могут влиять на нейрональную проводимость и сердечнуювозбудимость [167].Таким образом, представленные в литературном обзоре данные зачастуюпротиворечивы,чтоподтверждаетактуальностьдальнейшегоизученияпатогенетических механизмов, факторов риска, частоты возникновения, характераизменений сердечного ритма и роли противоэпилептической терапии внарушениях ритма сердца и проводимости сердца у пациентов с эпилепсией впериод развития эпилептических приступов.44ГЛАВА 2.
ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА БОЛЬНЫХ И МЕТОДОВИССЛЕДОВАНИЯ.Клинический материал основан на данных наблюдения и обследования 125больных фокальной эпилепсией на базе кафедры неврологии, нейрохирургии имедицинской генетики ФГБОУ ВО РНИМУ им.Н.И.Пирогова Минздрава Россиии ГНИЦ ПМ Минздрава России.2.1. Критерии включения в исследование1. Мужчины и женщины от 18 лет с установленным диагнозом фокальнаяэпилепсия.2. Пациенты с продолжающимися частыми эпилептическими приступами(более 13 приступов в год) на фоне приѐма противоэпилептической терапии.3. Подтвержденное отсутствие сопутствующей кардиальной патологии.4. Наличие подписанного больным добровольного медицинского согласияна обследование и лечение.2.2.
Критерии невключения1. Возраст пациента до 18 лет.3. Беременность и период лактации.4. Ишемическая болезнь сердца.5. Верифицированные нарушения сердечного ритма и проводимости вмежприступном периоде.6. Структурная патология сердца.7. Отсутствие эпилептических приступов - медикаментозная ремиссия.8. Редкие эпилептические приступы (лѐгкое и средней тяжести течениеэпилепсии - менее 12 приступов в год).9. Нарушение электролитного баланса.10.Тяжѐлаясоматическаяпатология,декомпенсацияхроническихзаболеваний.11. Тяжѐлая формадеменции (менее 11 баллов по скрининговой шкалеMMSE).4512. Хроническая экзогенная интоксикация.13.
Приѐм антиаритмических и ритмурежающих препаратов.2.3. Критерии выбывания из исследованияПациент может быть исключѐн из исследования в любой из следующихситуаций:1. Возникновение или выявления в период исследования любого изсостояний, входящих в критерии исключения.2. Нарушение протокола.3. По просьбе больного или его родственников.Вслучаеисключениябольногоизисследования,есливозможнаклиническая оценка к моменту исключения, она должна быть сделана в картеиндивидуального наблюдения с объяснениями причин исключения.2.4.
Клиническая характеристика больных.В соответствии с критериями включения/исключения в исследование былоотобрано 125 пациентов, из них 69 мужчин (55,2%), 59 женщин (47,2%). Возрастбольных варьировал от 18 до 55 лет, медиана по возрасту составляла МЕ 33 [27;42] года (таблица 2). При этом в возрасте от 18 до 29 лет насчитывалось 40 (32%) пациентов, от 30 до 39 – 49 (39,2%), от 40 до 55 – 36 (28,8%).Таблица 2. Распределение больных по возрасту и полуОбщееколичество больныхэпилепсиейВозраст, лет:медиана [25%, 75%]ВсегоМужчиныЖенщины(n=125)(n=69)(n=56)33 [27; 42] года33 [30; 43] года31,5 [26, 38] года46Длительность заболевания колебалась от 1 до 47 лет. Медиана длительностизаболевания у исследуемых составила МE 15 [10; 24] лет. Средняя длительностьзаболевания у мужчин МЕ 17 [12; 26] лет, у женщин МЕ 13 [7,75; 21,75] лет.Дебют заболевания наблюдался в возрасте от 1 до 52 лет, при этом в возрастеменее 1 года дебют наблюдался у 4 пациентов (3,2%), от 1 до 7 лет у 24 (19,2%),от 8 до 16 лет у 38 (30,4%), от 17 до 25 у 33 (26,4 %), от 26 до 35 у 13 (10,4%),после 36 лет у 13 пациентов (10,4%).Присбореанамнезабольшаячастьисследованныхотрицалинаследственную отягощенность по эпилепсии (n=114), у 4 эпилепсия отмечалась ублизких родственников, а у 5 у дальних родственников, также у 2 больныхдиагностирована эпилепсия у детей.Тип приступов и форма эпилепсии определялись согласно Рабочейклассификации типов приступов ILAE 2017 г и классификации эпилепсии ILAE2017 г.Также указаны типы приступов и формы эпилепсии согласноМеждународнойклассификацииэпилептическихприступов(1989)иМеждународной классификации эпилепсии (1981).У 76 пациентов (60,8 %) установлена причина развития эпилепсии ипациенты отнесены в группу структурной фокальной эпилепсии (синоним:симптоматическая фокальная эпилепсия), у 49 (39,2%) причина возникновенияэпилепсии не установлена и пациенты отнесены в группу фокальной эпилепсии снеизвестной этиологией (синоним: криптогенная фокальная эпилепсия).47Диаграмма 1.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
