Диссертация (1174264), страница 7
Текст из файла (страница 7)
Это может привести ктяжелой гипоксии и возникновению асистолии.Ларингоспазм и апноэ могут быть проявлением простых или сложныхпарциальныхэпилептическихприступов.Эпилептическиеразряды,ассоциированные с развитием апноэ, в основном исходят из височной доли [93].35Это наблюдение указывает на вовлечение в эпилептический приступ лимбическойсистемы.Вторичный нейрогенный отек легких как механизм развития SUDEPВторичный нейрогенный отек легких известен как редкое опасное дляжизни осложнение повреждения центральной нервной системы при эпилепсии.Наоснованииэкспериментальныхисследованийпоученыданные,свидетельствующие о тяжелых нарушениях симпатической иннервации и, какследствие, нейрогенном отѐке лѐгких. Мозговые центры, рассматриваемые кактриггеры зон симпатической активности, находятся в задней части гипоталамусаи в грудном и поясничном отделе спинного мозга, включая медиальное сетчатоеядро (ретикулярная формация), а также в дорсальном моторном ядреблуждающего нерва (в продолговатом мозге) и одиночном тракте [25].
Базовыймеханизм нейрогенного отека легких включает массивное сужение сосудов какальфа-адренергическийответ,чтоприводитклегочнойгипертензии.Симпатическая активация вызывает системную и легочную вазоконстрикцию, врезультате чего увеличивается легочное капиллярное гидростатическое давленияи сдвиг жидкости в альвеолы и интерситиций [135].Подтверждением важной роли нарушений дыхания в патогенезе SUDEPслужит также частое (более 80% случаев) обнаружение у внезапно умершихбольных эпилепсией признаков нейрогенного отека легких на аутопсии. Поданным C.F.
Terrence и соавт. (1981г), возникновение нейрогенного отека легкихусугубляет постиктальные метаболические расстройства и способствует развитиюфатальных сердечных аритмий [147].1.3.5. Генетическая предрасположенность к SUDEPВполневозможно,чтоприконкретныхподтипахэпилептическихсиндромов риск внезапной смерти выше из-за фенотипической экспрессии как вмозговых, так, возможно, и в сердечных структурах.
Например, синдром Ретта,возникающий как правило из-за мутаций в гене MECP2, ассоциируется снезрелостьюстволамозгаивегетативнойдисфункцией,болеевсегопроявляющейся нарушениями дыхания во время эпилептических приступов. В36дополнение к дыхательным нарушениям, в том числе апноэ и гипервентиляции, упациентов с синдромом Ретта также может возникать удлинение интервала QT иснижение вариабельности сердечного ритма. Сосуществование сердечнойаритмии и апноэ центрального генеза могут действовать синергично в развитиивнезапной смерти [136].Повышение интереса к выявлению патофизиологических механизмовSUDEP позволило определить потенциальную взаимосвязь между кардиальнымии эпилептическими канналопатиями. Например, хорошо известно, что синдромудлиненного интервала QT, дефект реполяризации сердца, как правило, возникаетиз-за мутаций калиевых или натриевых каналов, что приводит к удлинениюпотенциала действия, склонности к злокачественным тахиаритмиям и внезапнойсмерти [69].
Ионные каналопатии также выявлены при семейных, моногенныхидиопатических формах эпилепсии, таких как генерализованная эпилепсия сфебрильными судорогами плюс (ГЭФС +) [46].R. Nabbout (2008) сообщает о 2 случаях SUDEP у больных с ГЭФС+.Тяжелая миоклоническая эпилепсия младенчества (синдром Dravet) также связанас мутацией SCN1A, и пациенты имеют повышенный риск внезапной смерти [98].Примечательно, что ген SCN1A, в первую очередь проявляется в головном мозге.Вместе с тем, он также обнаружен в сердце грызунов, где участвует в функциикардиостимулирующей регуляции синоатриального узла.В других исследованиях сообщается о мутациях генов SCN5A и KCNH2,кодирующих альфа-субъединицу натриевых каналов сердца, и высказываетсяпредположение, что эта мутация может объяснить как эпилепсию, так ивнезапную смерть [22, 144]. Таким образом каналопатии могут быть одним изфакторов риска SUDEP.
Тем не менее, прямых доказательств связи этих генов сSUDEP не достаточно в настоящее время.1.3.6. Патофизиология SUDEPКак следует из определения, в результате постмортального вскрытия явныепричинысмертидолжныотсутствовать,однако,вразличных37патологоанатомических исследованиях были обнаружены схожие изменения втканях и органах умерших.Так, в ряде исследований значительных патологических изменений ввеществе головного мозга не было обнаружено лишь в 16% случаев [147]. Вдополнение к основной патологии головного мозга, являвшейся причинойактивной симптоматической эпилепсии, отмечались признаки отека головногомозга, как у детей, так и у взрослых, но ни в одном случае не отмечено признаковмассэффекта вследствие отека; в ряде случаев выявлены патологоанатомическиепризнаки гипоксии в гиппокампальной области; амигдалярный склероз такжеописан при SUDEP, но не найдено его существенных отличий у больных,умерших вследствие SUDEP, и у больных, страдавших активной эпилепсией иумерших от других причин [147].В большинстве исследований выявлен отѐк лѐгких [147].Terrence исоавторы (1981) описали умеренно выраженный отек легких с экссудатом,высоким содержанием белка и альвеолярными кровоизлияниями у всех умершихвследствие SUDEP.Изменения в сердце нефатального характера (включая фиброз проводящейсистемы) были обнаружены у 33% пациентов.
Также у большинства умершихбыли зафиксированы увеличение массы печени с признаками венозного застоя,косвенно указывающие на недостаточность функций правых отделов сердца[147].Эти патологические изменения документируются чаще у больныхэпилепсией, умерших вследствие SUDEP, по сравнению с больными эпилепсией,умершими от других причин.1.3.7.
Патофизиологические изменения сердца при SUDEPКак упоминалось ранее, чрезмерная вегетативная стимуляция можетпривести к сердечной аритмии. Также повторяющаяся вегетативная стимуляцияможет привести к структурным повреждениям сердца. Это увеличиваетвосприимчивость к сердечной аритмии или ишемии. У больных с SUDEPвыявляется фиброз миокарда [104]. У пациентов с неосложненным приступом без38повышения тропонина в постиктальном периоде, но с признаками ишемии на ЭКГи повышением сердечных ферментов, можно предположить вторичные сердечныепоражения [150, 166].Малые неспецифические патологические изменения, предположительно несмертельные, такие как атеросклероз, фиброз проводящей системы, диффузныйфиброз миокарда и вакуолязация миоцитов, были выявлены в большемколичестве случаев SUDEP по сравнению с контрольными случаями в рядеисследований [150, 166].Вакуолизация миоцитов считается обратимым патологическим процессом,протекающим в контексте субэндокардиальной ишемии [121].
Однако пациентыимели нормальные коронарные артерии. Было предположено, что периодическивозникающий нейрогенный коронарный вазоспазм может быть причинойпатологических изменений, приводящих в конечном итоге к прогрессированию допериваскулярного и интерстициального фиброза. Это может, в свою очередь,предрасполагать к развитию аритмий, особенно в условиях значительноговегетативного дисбаланса во время приступов [71, 105].ВисследованииCodrea(2005)качественныйиколичественныйгистологический анализ фиброза миокарда оценен в случаях с SUDEP и безSUDEP, учитывая возраст и гендерные соответствия. Хотя визуальная оценкапоказала значительно более выраженный фиброз в случаях SUDEP, это не былодоказано количественным методом.
Кроме того, никаких отклонений со стороныпроводящей нервной системы выявлено не было [33].1.3.8. Экспериментальные исследования SUDEP.Экспериментальные модели эпилепсии хорошо изучены в различныхнаучно-исследовательских центрах, также существуют модели, которые могутимитировать SUDEP. Наиболее тесно связанная с SUDEP модель описана висследовании Szabó et al. (2005) при генетической идиопатической эпилепсии убабуинов [143]. Авторы изучали возникновение естественной смерти у этихживотных и результаты вскрытия [142]. В целом, животные, страдающиеэпилепсией, умирали раньше, чем животные без эпилепсии.
Животные с39эпилепсией, которые имели определенную причину смерти, умерли значительно вболее раннем возрасте, чем те животные, у которых причина смерти не былаопределена. Преобладающие причины смерти у этих животных с эпилепсиейявлялись инфекции и травмы. У животных с неизвестной причиной смерти былиболее частые судороги и большая продолжительность заболевания. Вскрытиеживотных с неизвестной причиной смерти выявило отек легких и хроническиефиброзные изменения в миокарде. Поскольку животные были в хорошемсостоянии здоровья и умерли внезапно и неожиданно причиной смертирассматривалась SUDEP.
Эта интересная модель может быть одним из лучшихдоступных вариантов для изучения механизмов и факторов риска SUDEP учеловека, поскольку клинические и патологические данные являются сходными уобоих видов.Другие экспериментальные модели были описаны в литературе, иподтвердили предположения участия дыхательных и сердечно-сосудистыхмеханизмов в развитии SUDEP. В этих моделях был описан дисбаланс уровнянейротрасмиттеров, особенно серотонина, что приводило к нарушению регуляциивегетативной нервной системы.Снижение уровня серотонина наблюдалось вмоделях на мышах, у которых выявлялись нарушения дыхания и смерть послеэпилептического приступа [142, 159].Фармакологическоеповышениесеротонинавмоделяхнамышахзначительно уменьшало число приступов, связанных с остановкой дыхания.Еще одна модель экспериментальной эпилепсии (эпилепсия подверженных крыс GEPR) с пониженным количеством гиппокампальных рецепторов серотонинапоказывает усиление эпилептической восприимчивости, но это не исключает рольдругих нейротрансмиттеров.Исследования с использованием позитронно-эмиссионной томографии упациентов с эпилепсией показали противоречивые результаты относительноэкспрессии рецепторов серотонина, с сообщениями о пониженном, повышенномили неизмененном связывании [148].401.4.
Влияние противоэпилептических препаратов на нарушение сердечногоритма и рисков развития SUDEP.По данным J. E. Leestma и соавт. (1997) низкая концентрацияантиэпилептических препаратов в сыворотке крови является одним из главныхфакторов риска внезапной смерти [90]. Так, по их данным, необходимуютерапевтическую концентрацию ПЭП в крови имели только 10% больныхэпилепсией, умерших в результате внезапной смерти.
Кроме того, риск смертибыл в 3,7 раза выше у лиц, страдавших эпилепсией и не контролировавшихконцентрацию ПЭП на протяжении двух лет, хотя более свежие исследования непоказали подобных закономерностей.Субтерапевтическиеуровнипротивоэпилептическихпрепаратоввсыворотке крови у больных с SUDEP могут быть следствием как неадекватнойтерапии эпилепсии, так и низкой комплаентности больных к регулярному приемуантиэпилептическихпрепаратов,чтоявляетсяпричинойразвитияпсевдорезистентности приступов и, за счет этого, повышения риска SUDEP [158].В исследовании, проведенном T.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
