Диссертация (1174231), страница 8
Текст из файла (страница 8)
(2008), важным механизмом нейропротективного эффекта лития являлась стимуляция процессоваутофагии. В моделях мышей с БАС было продемонстрировано, что лечение литием или в сочетании с антиоксидантами улучшает двигательные функции и замедляет прогрессирование заболевания (Ferrucci M.
et al., 2010; Shin J. H. et al.,2007). Основным механизмом данного улучшения было стимулирование литиемаутофагии (Feng H. L., 2008).Рассеянный склероз. РС — это хроническое аутоиммунное заболевание,при котором поражается миелиновая оболочка нервных волокон головного испинного мозга. Наиболее часто используемой моделью РС является экспериментальный аутоиммунный энцефаломиелит, индуцированный у млекопитающих путем системного введения миелина олигодендроцитов (MOG гликопротеина).
Ингибирование GSK-3 является потенциальной терапевтической мишенью идля лечения РС (Beurel E., 2014).Лечение литием в терапевтических дозах не только устраняет начало аутоиммунный энцефаломиелит, но и значительно уменьшает демиелинизацию, активацию микроглии и инфильтрацию лейкоцитов в спинном мозге. Эти результаты открывают перспективы использования лития при аутоиммунных и воспалительных заболеваниях, таких как РС (De Sarno P., 2008).Болезнь Канавана является редкой формой врожденной лейкодистрофии,характеризующейся аномальным накоплением N-ацетиласпартата (NAA) в беломвеществе головного мозга. В настоящее время эффективного лечения данногозаболевания не выработано; повсеместно используется симптоматическая терапия.
M. D. Solsona et al. (2012) описали лечение трехмесячной девочки с болезнью Канавана. Проводилась терапия цитратом лития (45 мг/кг/сут) в течение1 года; осуществлялся периодический контроль активности щитовидной железы,показателей печеночных ферментов, а также уровня лития в крови. В ходе терапии не было отмечено нежелательных побочных эффектов.
Через год после на-44чала лечения уровень NAA в головном мозге сократился примерно на 20%, в моче — на 80%. В клинической картине было отмечено улучшение внимания и визуального слежения, хотя сохранялась спастическая диплегия.Учитывая отсутствие побочных эффектов терапии литием и ограниченныеварианты лечения болезни Канавана, цитрат лития может являться целевымсредством для торможения прогрессирования заболевания и улучшения качестважизни пациентов.
Группа из 6 детей с клиническим, лабораторным и генетическим подтверждением диагноза болезни Канавана прошла курс лечения литием(45 мг/кг/сут) в течение 2 месяцев. Контроль над состоянием пациентов включилтестирование двигательных функций, МРТ, МР-спектроскопию, а также анализкрови. По результатам опроса родителей, у детей отмечалось улучшение внимания и социальной адаптации. МР-спектроскопия зафиксировала снижение концентрации NAA в базальных ганглиях, а при МРТ было установлено умеренноеулучшение миелинизации в белом веществе лобных долей головного мозга(Assadi M., 2010).1.5. Другие направления использования лития в клинической медицинеТравмы головного и спинного мозга.
На модели крыс с повреждениемспинного мозга, вызванным односторонней гемисекцией, при комбинированномлечении препаратами лития с хондроитиназой был достигнут синергидный эффект. Отмечено увеличение регенерации аксонов в руброспинальном трактеи улучшение движения передних конечностей (Yick L. W., 2004). Данный эффектнаблюдался за счет увеличения секреции BDNF, который усиливает клеточноеделениеидифференцировку клеток-предшественниковнейроновнарядус уменьшением активации микроглии и макрофагов (Su H., 2007). Длительноеприменение препаратов лития подавляет активность GSK-3 вокруг пораженных45участков спинного мозга крыс и способствует росту аксонов при травме спинного мозга (Dill J. et al., 2008; Leeds P.
R. et al., 2014).Проведены исследования эффектов солей лития в моделях черепно-мозговойтравмы (Shapira M. et al., 2007; Zhu Z. F. еt al., 2010). Было установлено, что предварительное введение лития ослабляет экспрессию интерлейкина-1β, отек мозга, нейродегенерацию гиппокампа, улучшает память, пространственное обучение в моделях черепно-мозговой травмы (Shapira M. et al., 2007; Zhu Z. F. еt al., 2010).Прионные заболевания.
Трансмиссивные губчатые энцефалопатии, такжеизвестные как прионные заболевания, являются группой летальных НДЗ. Болезнь Крейтцфельдта — Якоба является наиболее распространенным прионнымзаболеванием человека. Результаты некоторых исследований показывают, чтонарушение регуляции серотонина, скорее всего, ассоциируется с высокой частотой нервно-психических расстройств при прионных заболеваниях. Кроме того,цитотоксичность прионов может быть заблокирована антагонистами рецепторовNMDA (Appleby B. S., 2009).
Литий существенно снижает количество патологического прионного белка в прион-инфицированных нейронах путем индукцииаутофагии. Комбинирование терапии литием с рапамицином дает аддитивныйэффект по сравнению с монотерапией тем или иным препаратом по отдельности(Heiseke A., 2009).Синдром Дауна — одно из наиболее распространенных хромосомных заболеваний, которое встречается у новорожденных со средней частотой 1 : 700. Воснове патологии лежит трисомия по 21-й паре хромосом, приводящая к умственной отсталости, характерному внешнему виду пациента и другим порокамразвития. Появляются данные, свидетельствующие о том, что снижение нейрогенеза является основным фактором, определяющим умственную отсталость присиндроме Дауна.
Литий улучшает нейрогенез в субвентрикулярной зоне мышей смоделью синдрома Дауна (Bianchi P., 2010), а также оказывает положительныйэффект при поздней дискинезии, вызванной длительным применением нейролептиков при синдроме Дауна (van Harten P. N., 2008).46Применение лития при химиотерапии. Проведены экспериментальныеисследования по профилактике периферической нейропатии у мышей, вызванной химиотерапией паклитакселом. Индуцированная паклитакселом нейропатияявляется очень тяжелым осложнением терапии, приводящим к досрочному прекращению лечения. Совместное введение мышам лития и паклитаксела позволяет увеличить дозу последнего, повышает выживаемость на 60%, профилактируетнарушения сердечной деятельности, а также не снижает противоопухолевыесвойства препарата (Mo M., 2012).
У крыс, получавших винкристин, введениелития в дозах 20 и 40 мг/кг сокращало уровень смертности, а также предотвращало прогрессирование периферической полинейропатии (Alzheimer’s Association, 2017).Кератит. В работе K. Chen et al. (2013) исследовали влияние хлорида литияпри кератите, вызванном синегнойной палочкой. Мышам вводили субконъюнктивально хлорид лития, в контрольной группе — хлорид натрия. Лечениеуменьшало тяжесть заболевания роговицы, снижало воспалительную реакцию ибактериальную нагрузку.
Литий увеличивал уровень противовоспалительногоцитокина IL-10, вызывал снижение уровня провоспалительного TNF-α. Под воздействием лития повышался уровень противовоспалительных и снижалась продукция провоспалительных цитокинов.В заключение следует отметить, что в настоящее время накоплен массивэкспериментальных данных, указывающий на нейропротективные и нейротрофические эффекты лития при различных заболеваниях. Одним из центральныхмеханизмов действия лития является ингибирование сигнального белкафермента GSK-3β, которое препятствует гибели нейронов при ишемии и нейродегенерации. Другим важным молекулярным механизмом действия лития является модуляция метаболизма фосфоинозитолов, что оптимизирует активностьлизосом и стимулирует аутофагию (т.
е. процессы «уборки» клетки от поврежденных белков). Данный механизм действия лития может быть использованв лечении ряда НДЗ, характеризующихся отложением дисфункциональных белков (β-амилоид, прионы и др.).471.6. Роль лигандов в составе солей литияФизиологические механизмы действия витамина СОдним из органических лигандов для лития является аскорбат — анионаскорбиновой кислоты.
Аскорбиновая кислота, в т. ч. ее производные L-аскорбиновая, С6Н8О6, лактон-2,3-дегидро-1-гулоновая кислота, L-дегидроаскорбиноваякислота, аскорбат анион, проявляют антистрессовый эффект (Vetvicka V., 2014).Аскорбиновая кислота обнаруживается во всех органах и тканях человека, присутствует в различных секретах: в поте, слюне, желчи (Бабенкова И. В. и др.,1999), но больше всего — в клетках крови, гипофизе, надпочечниках.Функция витамина С как переносчика водорода в процессе тканевого дыхания является универсальной, как, например, соответствующая функция витамина В2.
В некоторых окислительно-восстановительных процессах она играетведущую роль, например в системе метгемоглобин — гемоглобин. Отмечено, чтодля поступления витамина С в клетки важен переход аскорбиновой кислоты вдидегидроаскорбиновую кислоту.Способность аскорбиновой кислоты легко отдавать электроны соответствующим акцепторам и образовывать ион-радикалы лежит в основе её участияв окислительно-восстановительных реакциях (Казимирко В. К., 2004).Аскорбиновая кислота выступает в качестве гидроксилирующего агентапри образовании кортикостероидов в гомогенатах надпочечников, а также оказывает влияние на секрецию и действие адрено-кортикотропного гормона (Спиричев В.
Б., 2004).Аскорбиновая кислота наряду с токоферолом, биофлаваноидами и ретиноломявляется биоантиоксидантом прямого действия. Система антиоксидантной защитывключает биоантиоксиданты, ингибирующие аутоокисление на стадии инициации.Антирадикальное ингибирование осуществляется цепью: глутатион — аскорбат —токоферол (полифенолы), транспортирующей электроны в составе атомов водо-48рода от пиридиннуклеотидов (НАДН и НАДФН) к свободным радикалам. Этообеспечивает стационарный, крайне низкий уровень свободнорадикальных состояний липидов и биополимеров в клетке.Аскорбиновая кислота является важным компонентом системы антиоксидантной защиты крови. Радикалы токоферола, биофлавоноидов регенерируютсяпод влиянием аскорбиновой кислоты, находящейся в гидрофильном слое мембран.До сих пор не определены все ферменты, в состав простетических группкоторых входит витамин С. У видов, не синтезирующих витамин С (человек,морская свинка), аскорбиновая кислота оказывает экономизирующее действиев отношении витаминов В1, В2, А, Е, фолиевой, пантотеновой кислоты, снижаяпотребность в этих витаминах.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
