Диссертация (1174231)
Текст из файла
ФЕДЕРАЛЬНОЕ ГОСУДАРСТВЕННОЕ БЮДЖЕТНОЕОБРАЗОВАТЕЛЬНОЕ УЧРЕЖДЕНИЕ ВЫСШЕГО ОБРАЗОВАНИЯ«ИВАНОВСКАЯ ГОСУДАРСТВЕННАЯ МЕДИЦИНСКАЯ АКАДЕМИЯ»МИНИСТЕРСТВА ЗДРАВООХРАНЕНИЯ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИНа правах рукописиПРОНИН Артем ВикторовичНЕЙРОПРОТЕКТОРНЫЕ ЭФФЕКТЫ ОРГАНИЧЕСКИХ СОЛЕЙ ЛИТИЯ14.03.06 — фармакология, клиническая фармакологияДИССЕРТАЦИЯна соискание ученой степеникандидата медицинских наукнаучный руководитель:доктор медицинских наук, профессорГромова Ольга АлексеевнаИваново — 20192ОГЛАВЛЕНИЕВВЕДЕНИЕ .................................................................................................................. 4Глава 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ ................................................................................
141.1. Современные представления о литии ............................................................. 141.2. Молекулярные маршруты осуществления нейропротективных эффектовлития ........................................................................................................................ 161.3. Экспериментальные и клинические подтверждения нейропротективныхэффектов лития при ишемии головного мозга ...................................................... 361.4. Экспериментальные и клинические эффекты лития принейродегенеративных заболеваниях ...................................................................... 401.5. Другие направления использования лития в клинической медицине ........... 441.6.
Роль лигандов в составе солей лития .............................................................. 471.7. Витамин С и его нейропротекторные свойства .............................................. 491.8. Стресс-протективное действие органических солей лития ........................... 55Глава 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ........................................................................ 572.1 Изучение распределения лития в биосубстратах при использованииорганических солей лития ...................................................................................... 572.2 Моделирование нейродегенеративного повреждения нейронов головногомозга крыс ...............................................................................................................
62Глава 3. РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ ...................... 693.1 Оценка фармакокинетических параметров биораспределения лития приприёме органических солей .................................................................................... 693.1.1 Биораспределение лития при приёме аскорбата лития ............................. 693.1.2.
Биораспределение лития при приёме цитрата лития ............................... 783.1.3 Сравнительный анализ биораспределения лития при приёмеорганических солей .............................................................................................. 873.2. Оценка влияния солей лития на выживаемость культивированныхзернистых нейронов мозжечка ............................................................................... 893.2.1.
Оценка влияния солей лития на выживаемость культивированныхзернистых нейронов мозжечка без воздействия глутамата ............................... 8933.2.2. Оценка влияния солей лития на выживаемость культивированныхзернистых нейронов мозжечка в условиях глутаматного стресса .................. 107ЗАКЛЮЧЕНИЕ ........................................................................................................ 127ВЫВОДЫ .................................................................................................................
131ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ ................................................................... 132СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ И УСЛОВНЫХ ОБОЗНАЧЕНИЙ ............................. 133СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ ........................................................................................ 1344ВВЕДЕНИЕАктуальность научного исследованияСреди патологий нервной системы особое место занимают хроническиенейродегенеративные заболевания (НДЗ), под которыми понимают наследственные или спорадически встречающиеся прогрессирующие нарушения функцийнервной системы, связанные с дегенеративными изменениями и гибелью нервных клеток.Десятки миллионов людей в мире и миллионы в России страдают хроническими НДЗ, к которым относятся болезнь Паркинсона (БП) (Гехт А.
Б. и др., 2014;Pringsheim T. et al., 2014), болезнь Альцгеймера (БА), болезнь Гентингтона (БГ) имногие другие (Гусев Е. И., 2002; Парфенов В. А. и др., 2014; Угрюмов М. В., 2010;Федорова Н. В. и др., 2012). НДЗ быстро прогрессируют, что заканчивается инвалидизацией и летальным исходом больных. Деменцией страдает 5,4% населения мирастарше 65 лет, или 35,6 млн человек, в Западной Европе она диагностированау 7 млн, в Восточной Азии — у 5,5 млн, в Северной Америке — у 5,5 млн (Cummings J., 2017), а к 2040 г. их распространенность может превысить 100 млн (Alzheimer’s Association, 2017; Livingston G.
et al., 2017; Lovrecic L. et al., 2013).Быстрый рост числа больных объясняется в первую очередь увеличениемпродолжительности жизни населения развитых стран. Так, количество пациентовс БА увеличивается c возрастом по экспоненте от 3% среди населения в возрасте65–74 года до 19% — 75–84 года и до 47% — старше 85 лет (Hashimoto R. et al.,2002). Считается, что быстрый рост числа больных обусловлен не только увеличением продолжительности жизни, но и другими факторами, например, повышениемуровня загрязнения окружающей среды (химические токсины, возбудители инфекций), хроническим стрессом, в первую очередь социальным (Chen K.
et al., 2013).В XXI в. БП стала вторым по распространенности НДЗ в мире после БА.Частота БП составляет около 120 случаев на 100 тыс. человек, но особенно часто5она наблюдается у лиц пожилого возраста. БП заболевает каждый сотый жительЗемле, достигший 60 лет. Такая тревожная статистика во многом определяетсясуществующими демографическими тенденциями. По прогнозам, число пациентов с БП увеличится вдвое уже к 2030 г. и ориентировочно вчетверо — к 2050 г.(Иллариошкин С. Н., 2017; Левин О. С.
и др., 2012; Heumann R. et al., 2014).Несмотря на огромные инвестиции в лечение БП и БА, продолжительностьжизни больных после постановки диагноза обычно не превышает 10 лет(Bekris M. L. et al., 2010; De Munter J. P. et al., 2014).Острые нарушения мозгового кровообращения являются важнейшей медико-социальной проблемой во всех странах, занимая лидирующие позициипо заболеваемости, смертности и инвалидизации населения во всем мире.На сегодняшний день в мире ишемический инсульт поражает каждый год от 5,6до 6,6 млн человек и уносит 4,6 млн жизней (Скворцова В.
И. и др., 2007).Ключевым звеном патогенеза этих заболеваний является гибель нейронов,что со временем приводит к нарушению функций, в регуляции которых они участвуют. Так, при БП дегенерируют дофаминергические нейроны нигростриатнойсистемы мозга, что приводит к нарушению двигательной функции, при БА впервую очередь погибают холинергические нейроны гиппокампа и коры, и этосопровождается нарушением памяти, потерей способности к обучению и социальной дезадаптацией. При ишемическом инсульте погибают все разновидностинейронов, попавшие в зону ишемического поражения.Определено множество генетических маркеров БА, БП, БГ, бокового амиотрофического склероза (БАС), ишемического инсульта. Наряду с этим классическими триггерами НДЗ являются факторы внешней среды. Среди них важнейшуюроль играет состояние макро- и микроэлементного статуса.
Доказанной являетсяроль алюминия, ртути, серебра, других тяжелых металлов в возникновении НДЗ.В последние годы активно изучается протективная роль микроэлементов, в частности лития, для профилактики и лечения НДЗ (Rybakowski J. K. еt al., 2017).Ионы лития проявляют свои эффекты путем активации нейропротекторных и нейротрофических клеточных каскадов. Механизмы, посредством которых6осуществляются эти эффекты, включают ингибирование киназы гликогенсинтетазы-3 (glycogen synthase kinase-3, GSK-3), индукцию автофагии, ингибированиеNMDA-рецепторов, антиапоптотическое действие и увеличение секреции BDNF(De Sousa R.
T. et al., 2011; Vo T. M. et al., 2015).Ингибированиекиназыгликогенсинтетазы-3.Нейропротекторныеи антиапоптотические эффекты лития связаны отчасти с его способностью ингибировать активность GSK-3 за счет конкурентного антагонизма с ионами магния.Фермент GSK-3β фосфорилирует и модулирует активность нескольких регуляторных белков. Эти белки включают гликогенсинтазу (фермент, лимитирующийскорость синтеза гликогена), связанную с микротрубочками тау-белка, фактортранскрипции β-катенин, фактор инициации трансляции elF2B, АТФ-цитрат лиазу, фактор теплового шока-1, CREB и др. Разнообразие таргетных белков вовлекает GSK-3 во многие аспекты клеточного метаболизма, роста, дифференциациии развития (Meffre D.
et al., 2015).Важно подчеркнуть, что GSK-3β выполняет главную роль в регуляциивнутриклеточного сигнального пути Wnt/β-катенин, осуществляющего процессырегуляции синаптической пластичности и поддерживающего выживание нейронов. Нарушения активности каскада Wnt/β-катенин являются основными молекулярными событиями в патогенезе БА и хронических воспалительных заболеваний центральной нервной системы (ЦНС). Одним из важных эффектов активации каскада является усиление захвата глюкозы нейронами и опосредование эффектов инсулина (Doble B.
W. et al., 2003).Являясь конкурентным антагонистом ионов Mg2+, литий оказывает прямоеингибирующее воздействие на Mg-АТФ-зависимую каталитическую активностьGSK-3β in vitro и in vivo. Кроме того, показано существование множества механизмов косвенного ингибирования литием активности GSK-3β. Так, в терапевтических концентрациях литий увеличивает фосфорилирование GSK-3α в Ser21 иGSK-3β в Ser9 (De Sousa R.T.
et al., 2015). Выявлены многочисленные механизмыингибирования GSK-3β, включая цАМФ-зависимую активацию протеинкиназы А, PI3K-зависимую активацию протеинкиназы С, а также активацию Akt. Ак-7тивация GSK-3 также связана с апоптозом, делает очень вероятным тот факт, чтонейропротекторный эффект лития может также осуществляться и за счет регулирования апоптоза нейронов (Chuang D. M. et al., 2011).Литий и индукция аутофагии. Литий ингибирует ферменты инозитол монофосфатазу и инозитол полифосфат-1-фосфатазу. Взаимодействие иона лития сэтими ферментами снижает их активность, что приводит к формированию необходимого уровня активности аутофагии в нейронах (Berridge M.
Характеристики
Тип файла PDF
PDF-формат наиболее широко используется для просмотра любого типа файлов на любом устройстве. В него можно сохранить документ, таблицы, презентацию, текст, чертежи, вычисления, графики и всё остальное, что можно показать на экране любого устройства. Именно его лучше всего использовать для печати.
Например, если Вам нужно распечатать чертёж из автокада, Вы сохраните чертёж на флешку, но будет ли автокад в пункте печати? А если будет, то нужная версия с нужными библиотеками? Именно для этого и нужен формат PDF - в нём точно будет показано верно вне зависимости от того, в какой программе создали PDF-файл и есть ли нужная программа для его просмотра.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
