Диссертация (1174231), страница 3
Текст из файла (страница 3)
в Европе литий применяли как средство для леченияподагры и как снотворное. В 1949 г. австралийский врач Джон Кейд продемонстрировал способность лития вызывать снотворный эффект у больных с маниакальным синдромом (Cade J. F. et al., 1999), что повысило интерес к применениюлития в терапевтических целях.В настоящее время соли лития используют для лечения маниакальных состояний различного происхождения, а также для профилактики и лечения аффективных психозов благодаря выраженному нормотимическому действию (Chen G.et al., 1999). Кроме того, литий является препаратом выбора для предупрежденияновых эпизодов биполярной депрессии (Geddes J.
R. et al., 2013).В сочетании с карбамазепином (основным назначением которого являетсясимптоматическая фармакотерапия эпилепсии) карбонат лития используется длялечения аффективных расстройств и маний. Помимо собственно антиманиакальных эффектов, карбонат лития предотвращает гипонатриемию, индуцированнуюприёмом карбамазепина. Прием карбоната лития является одним из факторов,определяющих положительный эффект терапии маниакального синдрома карбамазепином (Musetti L.
et al., 2018). Кроме того, препараты лития снижают рисксуицида (Tondo L. et al., 2009).15Применение карбоната лития в психиатрии и неврологии осложнено существенными побочными эффектами, что связано как с высокими дозами карбоната(граммы), так и с токсичностью самой субстанции карбоната лития. В частности,при длительном использовании карбоната лития (годы) у пациентов, проходящихтерапию аффективных психических расстройств, развиваются гиперпара-, гипотиреоз и нарушения функции почек (Marti J.
L., et al., 2012; Medić B. et al., 2018;Meehan A. D. et al., 2015; Ott M. et al., 2016).Рисунок 1 — Количество исследований различных препаратов литияв базе данных PubmedЭти и другие неблагоприятные последствия приема карбоната лития стимулируют поиски других форм лития, которые позволили бы избежать неблагоприятных побочных эффектов.
В частности, исследуется эффект примененияоротата лития в лечении алкоголизма и связанных с этим условий, йодида литияпри терапии спутанности сознания, аскорбата лития при болезнях зависимости,цитрата и других органических форм лития для нейропротекции при ишемическом инсульте и нейродегенеративных заболеваниях (НДЗ) и других органических солей лития (Tsuji S. et al., 2003) (см. рис.
1).161.2. Молекулярные маршруты нейропротективных эффектов литияИон лития проявляет свои эффекты путем активации нейропротективныхи нейротрофических клеточных каскадов. Механизмы, посредством которыхосуществляются эти эффекты лития, включают ингибирование киназы гликогенсинтетазы-3 (glycogen synthase kinase-3, GSK-3α и GSK-β) (Chuang D. M. et al.,2011; De Sousa R. T. et al., 2015; Malhi G.
S. et al., 2016; Ngok-Ngam P. et al., 2013;Tanno M. et al., 2014), активирование нейротрофинов (De Sousa R. T. et al., 2011),увеличение количества факторов, повышающих клеточную выживаемость (регулятор апоптоза Bcl-2 (Keshavarz M. et al., 2013), нейротрофический фактор мозга(BDNF)/тропомиозиновый тирозинкиназный рецептор (TrkB), транскрипционный фактор (CREB) (Meffre D. et al., 2015), белок теплового шока (Hsp70),β-катенин (Emamghoreishi M. et al., 2015)), снижение антиапоптотической активности (например, эксайтотоксичности), уровней белка p53, Bcl-2-ассоциированный X-белка, каспазы, выделения цитохрома С, образование β-амилоидного пептида и гиперфосфорилирование тау-белка) (Nciri R.
et al., 2013; Ngok-Ngam P. etal., 2013), ингибирование инозитолмонофосфатазы (IMP), индукцию автофагии,ингибирование NMDA-рецепторов (Myint A. M. et al., 2014), увеличение секреции мозгового нейротрофического фактора (BDNF) и активирование пути выживаемости фосфатидилинозитол-3-киназы (PI3K) / протеинкиназы B (Akt) (DeSousa R.
T. et al., 2011).1.2.1. Ингибирование киназы-3 гликогенсинтетазыОдин из основных и общеизвестных механизмов действия лития как нейропротекторного средства связан с его способностью ингибировать активностьфермента GSK-3. Ионы лития ингибируют GSK-3β посредством конкурентного17вытеснения иона Mg2+ причем данный эффект характерен только для ионов Li+ ине наблюдается для ионов других щелочных металлов (Na +, K+, Cs+, Rb+) (RyvesW. J. et al., 2001).Многие физико-химические свойства иона Li+ гораздо ближе к свойствамиона Mg2+ (группа IIA периодической системы элементов Д.
И. Менделеева), чемк свойствам ионов других щелочных металлов (группа IA). В частности, ионыLi+ и Mg2+ являются неполяризующимися «твердыми» катионами с высокойплотностью заряда и сильным сродством с кислородсодержащими лигандами.Оба иона характеризуются близкими ионными радиусами: ri(Li+) = 0,59Å,и ri(Mg2+)=0,57Åдлякоординационногочисла4,ri(Li+)=0,76Åи ri(Mg2+) = 0,72Å для координационного числа 6 (Shannon R. D., 1976).В работе И. Ю. Торшина (2017) проведён систематический анализ координационной химии ионов Li+ и Mg2+ в активном центре GSK-3β.
Приведены результаты вычисления значения энергии по методу Пуассона для процесса вытеснения иона Mg2+ ионом Li+. Результаты показали, что конкуренция между катионами Mg2+ и Li+ зависит от суммарного заряда комплекса белок-катион, числа катионов металлов и наличия определённой конфигурации отрицательно заряженных групп в активном центре фермента. Уникальные конфигурации активныхцентров ферментов GSK-3β и IMPA1 гарантируют, что ион Li+ будет ингибировать именно эти, а не другие Mg2+-зависимые ферменты (Торшин И. Ю.
и др.,2017) (рис. 2).По данным анализа (Торшин И. Ю. и др., 2017), из 50 057 известныхбелков протеома человека выделили 20180 аннотированных белков, длякоторых установлены основные биологические роли. Из 20 180 белков 47 былитак или иначе связаны с осуществлением биологических ролей лития.Условно эти белки были названы «литий-зависимыми» (табл. 1). Данные белкитакже представлены в протеоме крысы, причем аминокислотные последовательности литий-зависимых белков протеома крысы характеризовалисьвысокой степенью идентичности соответствующим белкам протеома человека(85 ± 12%).18Рисунок 2 — Структура GSK-3β c 2 ионами Mg2+ в активном центре,связанными аминокислотными остатками D200 и N186. Ион Li+замещает один из ионов Mg2+Таблица 1 — Литий-зависимые белки протеома человека, регулируемые посредством киназы GSK-3Β и модулирующие уровни инозитофосфатов.
Аннотациибелков анализировали методом функционального связывания — одной из информационных технологий современной биоинформатики (Громова О. А. и др.,2013; Torshin I.Yu., 2009)ГенБелокФункция белка/генаРоли иона литияБелки, регулируемые посредством GSK3βGSK3ΒMAPTFABP4CDH1Киназа-3-бетагликоген синтетазыТау-белокКонтроль нейротрофического каскада Wntи гомеостаза глюкозыионами Li+СтабилизацияПовышение активностимикротрубочектау-белкаТранспортный белокЛипогенез, гомеостазжирных кислотхолестеринаE-кадгеринФермент ингибируетсяСтабилизацияβ-катенина в пути WntСнижение экспрессии FABP4Повышение экспрессии CDH119Продолжение табл.
1ГенCOX2БелокПростагландинG/H-синтаза 2CCAAT/энхансер-CEBPAсвязывающий белокальфаNFATC4FASNR1D1Снижение экспрессиипровоспалительныхпровоспалительного NF-кВпростагландинови циклооксигеназы-2 в ЦНСВыживание нейронов,Увеличение продолжитель-экспрессия нейротрофи-ность жизни белка CEBPAческих факторов, глюко-посредством ингибированиянеогенезпротеасомактивированныхнов IL-2,4, апоптозТ-клеток 4сенсорных нейроновАпоптоз-Рецепторопосредующийпроапоптотическогоантиген FASFAS-лигандаУвеличение транслокацииNFATС4 в ядро, что приводитк повышению уровняпроапоптотического FasLАктивация рецептора FasLi-чувствительныйУскорение деградации NR1D1Внутриядерныйкомпонент циркадиан-на протеосомах и активациярецептор 1D1ных часов, липогенез,гена BMAL1 циркадианныхглюконеогенезчасовДНК-связывающихФактор инициациитрансляции eIF-2BэпсилонASCL1ПроизводствоИндукция интерлейки-белковEIF2B5Роли иона литияЯдерный факторИнгибитор ID2ID2Функция белка/генаСигнальный белокASCL1Поддержание циркадианного ритма, регулирова-Экспрессия повышаетсяние дифференциациипри активации каскада WntнейроновДифференциация астро-Ингибирование GSK3Βцитов, миелинизацияактивирует белок eIF-2BРазвитие различныхтипов нейронов в ЦНС,Активация ионами Li+ингибирование апоптозаПовышает уровни миогенина,MYOGМиогенинДифференциация миоци-индуцирует дифференциациютов, адаптация мышцпосредством стабилизациибета-катенина20Окончание табл.
1ГенБелокФункция белка/генаРоли иона литияБелки, участвующие во внутриклеточной передачесигнала посредством фосфоинозитидовIMPA1IMPA2IMPAD1Инозитолмонофосфатаза 1Инозитолмонофосфатаза 2Инозитолмонофосфатаза 3Обеспечение клеткиБелок содержитинозитолом для синтезаLi-связывающий сайт, ионыфосфатидил-инозитоловлития ингибируют ферментДефосфорилированиеLi+ модулирует активностьинозитолфосфатовпромотора IMPA2, ферментдо миоинозитолаингибируется ионами Li+ДефосфорилированиеинозитолфосфатовИнгибируется ионами Li+до миоинозитолаДефосфорилированиеINPP1Инозитолполи-1D-миоинозитол-1,4-фосфат 1-фосфатазабисфосфата до миоино-Ингибируется ионами Li+зитол-4-фосфатаPTK2BРегуляция NMDA рецеп-Li+ подавляет фосфорилирова-Тирозин-киназаторов, активация PI3K,ние остатка тирозин-402,2-бетакаскадов AKT1, ERK1,инактивируетERK2NMDA-рецепторАнализ протеомов крысы и человека подтвердил, что ингибированиеGSK-3β (Zheng J.
et al., 2016) и IMPA1 (Damri O. et al., 2015; Shtein L. et al.,2015) — одна из основных фармакологических мишеней действия лития на ЦНС.В том же исследовании было подтверждено, что курсовой прием цитрата литияспособствует ингибированию GSK3β и IMPA1 в гидролизатах головного мозгакрыс, у которых была воспроизведена модель глобальной ишемии. Результатыуказывают на плейотропный эффект ионов лития на протеом.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
