Диссертация (1174231), страница 5
Текст из файла (страница 5)
Однократное применение препаратов лития снижало фосфорилирование CREB — важного сигнального белкав каскаде TrkB (Rantamaki T. et al., 2005).Вызываемое литием увеличение синтеза BDNF также приводит к активации сигнального пути TrkB, который активирует сигнальные клеточныепути MAPK/ERK и PI3K/Akt (Hashimoto R., 2002).
Посредством сигнального белка CREB активация каскада ERK/MAP литием инициирует тран скрипцию BDNF, а также индуцирует экспрессию гена Bcl2. С активацией нейротрофическихсигнальныхкаскадовлечениекрыстерапевтическимидозами лития активирует рибосомальную S6-киназу (член сигнального путиМАРК) и CREB и, в конечном счете, удваивает уровни антиапоптотическогобелка Bcl2 в лобной коре, о чем свидетельствует увеличение числа Bcl2 иммунореактивных клеток во II и III слоях лобной коры (Chen G. et al., 2001;Manji H.K.
et al., 2002).Кроме того, литий осуществляет эпигенетическое метилирование промотера гена BDNF, что имеет долговременный эффект на экспрессию BDNF(Dwivedi T. et al., 2014).Применение лития также увеличивает уровень VEGF (фактора роста эндотелия сосудов) in vitro и in vivo (Guo S. et al., 2009; Hellweg R. et al., 2002; Silva R.et al., 2007; Warner-Schmidt J.
L. et al., 2008).27Предполагается, что данный эффект реализуется за счет ингибированияGSK-3β и стабилизации β-катенина.1.2.4. Литий и индукция аутофагииАутофагия — процесс утилизации отработавших или дефектных компонентов клетки внутри лизосом. Аутофагия является неотъемлемым процессомв поддержании жизнедеятельности любой клетки, в том числе нейронов, способствуя устранению поврежденных органелл клетки, частично денатурировавшихбелков и их агрегантов и повреждений, вызываемых окислительным или токсическим стрессом (Warner-Schmidt J.
L. et al., 2008).Инозитол-фосфолипиды играют ключевую роль в ряде сигнальных путейв регуляции аутофагии. Такие инозитол-фосфолипиды, как фосфатидилинозитол-4,5-бисфосфат (PIP 2), инозитол-1,4,5-трифосфат (IP-3) и сигнальнаямолекула диацилглицерол (DAG), модулируют активность многих внутри клеточных событий.
В частности, IP-3 связывается с IP-3-рецепторами исодействует высвобождению кальция из внутриклеточных запасов в эндоплазматической сети. Литий ингибирует ферменты инозитол монофосфатазу(Hallcher L. M. et al., 1980) и инозитол полифосфат-1-фосфатазу (Ragan C. I. etal., 1988).Прямое ингибирование фермента инозитол монофосфатазы 1 посредствомионов лития является хорошо установленным фактом.
Исследования инозитолмонофосфатазы 1 с использованием мутагенеза, кинетики и флуоресценции(Greasley P. J. et al., 1993) показали, что ион Li+ непосредственно взаимодействует с одним из атомов кислорода фосфатной группы субстрата фермента, что приводит к вытеснению одного из трёх ионов Mg2+ активного центра. Активныйцентр фермента IMPA1 содержит три Mg-связывающих сайта: сайт I с высокимсродством к магнию (Glu-70, Asp-90, Ile-92) и два сайта с низким сродством к28магнию — сайт II (Asp-90, Asp-93, Asp-220) и сайт III (Glu-70, Lys-36, Asp-41)(Торшин И.
Ю. и др., 2017) (рис. 4).В зависимости от концентрации ионов Li+ последние могут замещать каждый из этих ионов Mg2+ (PDB 2BJI). Взаимодействие иона лития с IMPA1 снижает активность фермента, что приводит к формированию необходимого уровняактивности аутофагии в нейронах (Berridge M. J. et al., 1989) (рис. 5).абРисунок 4 — Структура инозитол монофосфатазы 1 IMPA1 (а)с тремя ионами Mg2+ в активном центре фермента (б)29Рисунок 5 — Литий и индукция аутофагиипосредством регуляции инозитол-зависимых сигнальных путей1.2.5. Ингибирование литием N-метил-D-аспартат рецепторовЛитий блокирует избыточный апоптоз, защищая нейроны от глутаматнойэксайтотоксичности (Nonaka S. et al., 1998).
На культурах клеток нейронов гиппокампа, мозжечка и коры головного мозга крыс показано, что литий тормозитизбыточное поступление ионов Ca2+ в клетку и тем самым не допускает избыточной активации апоптоза. Литий ингибирует NMDA-рецепторы за счет значительного ослабления фосфорилирования NR2B- и NR2A-субъединиц NMDAрецепторов, которое наблюдается в условиях глобальной ишемии (Hashimoto R.,2002; Ma J. et al., 2003).На рис. 6 обобщены предполагаемые молекулярные механизмы нейротрофического и нейропротекторного действия лития.30Рисунок 6 — Возможные молекулярные механизмы нейротрофическогои нейропротекторного действия литияВ ряде исследований литий защищал нейроны от глутаматной эксайтотоксичности в первичных культурах нейронов мозжечка, коры больших полушариймозга и гиппокампа крыс (Chuang D. M. et al., 2006; Hashimoto R., 2002; Nonaka S.
et al., 1998).Нейропротекторный эффект был также получен при введении низких дозлития (0,1–0,6 ммоль/л) и был связан с ингибированием NMDAR-опосредованного притока кальция (Chuang D. M. et al., 2006).1.2.6. Другие эффекты лития31Литий и окислительный стресс. Препараты лития усиливают скоростьдыхания митохондрий (Bachmann R. F.
et al., 2009), уменьшают окислительныйстресс (Macedo D. S. et al., 2013), защищают ДНК от повреждения окислительным стрессом (Arraf Z. et al., 2012; Ngok-Ngam P. et al., 2013) и модулируют приток кальция в митохондриях (Bosche B. et al., 2013; Shalbuyeva N. et al., 2007).Наряду с повышением выживаемости нейронов после повреждения литий способствует нейрогенезу нейронов гиппокампа (Bianchi P.
et al., 2010; Coras R.et al., 2010; Rajkowska G. et al., 2016). Нарушенный нейрогенез человека наблюдается при различных заболеваниях, имеющих отношение к нейропсихиатрическим расстройствам: например, большая депрессия (Snyder J. S. et al., 2011), шизофрения (Mao Y. et al., 2009) и БА (Crews L. et al., 2010) и нейродеструктивнымрасстройствам (СЛХ и синдром Дауна) (Bianchi P. et al., 2010). Литий стимулирует пролиферацию и дифференцировку предшественников нейронов, а также ихсозревание и функционирование (Hashimoto R., 2003, Kim J. S. et al., 2004; Li H.et al., 2011; Yan X.
B. et al., 2007).Участие ионов лития в метаболизме простых сахаров. Метаболизмглюкозы и других простых сахаров зависит, в частности, от концентраций ионовлития и магния. Например, литий тормозит избыточный глюконеогенез в печени(Bosch F. et al., 1992), модулирует активность гликолитических ферментов фосфофруктокиназы и фосфоглюкомутазы в головном мозге, в печени и в мышцах(Nordenberg J. et al., 1982).Показатель Na+-Li+-противотранспорта (ПТ) — предиктор диабетическойнефропатии (van Dijk D. J.
et al., 1996) и повышенного артериального давления(Dobos M. et al., 1994). Скорость натриево-литиевого ПТ в эритроцитах зависитот степени выраженности инсулинорезистентности (Lijnen P., 1993) и отражаетсостояние пациентов с инсулинозависимым сахарным диабетом (у пациентовс диабетом Na+-Li+-ПТ более 0,40 ммоль/ч/л).Одним из важнейших эффектов воздействия ионов лития на метаболизмпростых сахаров является влияние лития на секрецию и функции инсулина.В эксперименте на культуре островковых клеток поджелудочной железы, ионы32лития совместно с инозитолфосфатами участвуют в регуляции секреции инсулина клетками (Zawalich W. S. et al., 1989). Ионы лития повышают чувствительность различных типов клеток к инсулину (в т.
ч. нейронов) (Macko A. R. et al.,2008). В эксперименте было показано, что эффекты лития на секрецию инсулинаи уровень глюкозы в крови опосредованы взаимодействиями ионов лития с адренорецепторами (Fontela T. et al., 1990). В инсулинрезистентных клетках ионылития способствуют активации транспорта глюкозы внутрь клетки за счет потенцирования внутриклеточных сигнальных путей инсулина (в частности, сигнального белка p38-МАРК) (Fontela T.
et al., 1990).Анализ данных пациентов с биполярным расстройством позволил установить, что ионы лития стимулируют экспрессию гена инсулиноподобного факторароста ИФР-1 (Squassina A. et al., 2013).Литий и обмен липидов. Состояние натриево-литиевого ПТ, помимо воздействия на метаболизм простых сахаров, также взаимосвязано с изменениямиуровней триглицеридов, холестерина (Diaz-Sastre C. et al., 2005) и индексом массы тела (Salvagno G. L. et al., 2008)У пациентов с семейной гиперхолестеринемией отмечены нарушения натриево-литиевого ПТ (Wierzbicki A. S. et al., 2000). Уровни адипонектина и лептина взаимосвязаны с интенсивностью Na/Li ПТ эритроцитов и метаболизмомглюкозы (Svensson J. et al., 2005), причем интенсивность Na/Li ПТ обратно пропорциональна уровню адипонектина (Elias E.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
