Диссертация (1174231), страница 6
Текст из файла (страница 6)
et al., 2010).Иначе говоря, при недостаточном потреблении лития с пищей (или при наследственно обусловленной конституции, соответствующей ускоренной потерелития клетками), уровни адипонектина, лептина и ИФР-1 будут снижаться.И наоборот, дотации лития способствуют нормализации выработки этих «гормонов похудания».Ионы лития и регуляция артериального давления. При эссенциальнойгипертонии инсулинрезистентность и ожирение ассоциированы с более высокимуровнем Na/Li ПТ (Doria A.
et al., 1991). Другими словами, внутриклеточныйдефицит лития является фактором риска коморбидности гипертонической болез-33ни, сахарного диабета и избыточной массы тела. Кросс-секционные и лонгитудинальные подходы к анализу данных, полученных в ходе клинических исследований, указали на взаимосвязь Na/Li ПТ, уровней ожирения, инсулина, артериального давления (Bunker C.
H. et al., 1991) и мочевой кислоты (Strazzullo P.et al., 1989).В эксперименте препараты лития снижали повышенное артериальное давление в модели гипертонии (Koda L. Y. et al., 1981). Воздействие ионов лития наартериальное давление связано с регуляцией биологической активности ренина,ангиотензина, норадреналина, альдостерона и натрийуретического пептида предсердий (Bisogni V.
et al., 2016). Также ионы лития модулируют ацетилхолинопосредованную вазодилатацию посредством воздействия на синтез оксида азотаи поддержания баланса вазодилаторных и вазоконстрикторных простагландинов(Rahimzadeh-Rofouyi B. et al., 2007).Влияние ионов лития на гемопоэз. Ионы лития способствуют улучшению гемодинамики и процессов кроветворения (гемопоэза) (Focosi D.
et al.,2009). В частности, литий способствует увеличению уровня фактора роста колоний лейкоцитов (G-CSF), что может быть использовано при лечении нейтропении, а также при трансплантации костного мозга.Литий способствует компенсации агранулоцитоза, вызванного приемомкарбамазепина. Гематологические эффекты лития были изучены в группе пациентов с аффективными расстройствами, проходивших терапию карбамазепином.Совместный прием карбоната лития и карбамазепина снижал сокращение общегочисла лейкоцитов, в частности нейтрофилов (Joffe R. T., 1988).Литий и регуляция процессов воспаления. Ионы лития воздействуют напроцессы воспаления (в т.
ч. в нервной ткани) за счёт модуляции метаболизма каскада арахидоновой кислоты и ускорения биотрансформации омега-3 докозагексаеновой кислоты в противовоспалительный докозаноид 17-гидрокси-докозагексаеновойкислоты — маркёр биосинтеза резольвинов и протектинов (Basselin M. et al., 2010).В частности, ионы лития способствуют ингибированию циклооксигеназы-2,что снижает концентрации пирогенного простагландина E2 в головном мозге и в34других тканях. Известно, что селективные ингибиторы циклооксигеназы-2 могутзначительно повышать уровни лития в плазме крови (Phelan K. M. et al., 2003).Как за счёт воздействия на активность каскада арахидоновой кислоты, таки посредством других молекулярных механизмов ионы лития способствуют регуляции уровней провоспалительных цитокинов.
В частности, от уровня литиязависит экспрессия ФНО-α в нейтрофилах (посредством регулирования активности гликоген-синтазы-киназы-3) (Giambelluca M. S. et al., 2014).В эксперименте показано, что ионы лития воздействуют на синтез ФНО-αи IL-6 в моноцитах (Arena A. et al., 1997). У пациентов с биполярной депрессией,проходивших терапию карбонатом лития, отмечено увеличение в плазме кровипротивовоспалительных «растворимых» факторов некроза опухоли 1-го и 2-го типов. Подчеркнем, что хроническое избыточное воспаление является фактором коморбидности атеросклероза, артериальной гипертонии, диабета и ожирения.Участие ионов лития в гомеостазе нейромедиаторов. Ионы лития избирательно накапливаются в ЦНС.
В эксперименте, при введении интрагастральноглюконата лития (28 мкг/кг/сут из расчета на элементный Li, 30 сут.) отмечалосьпреимущественное накопление лития в лобных долях головного мозга (Гоголева И. В., 2009). Избирательное накопление ионов лития в мозге важно, в частности, для поддержания цитоархитектоники коры и биосинтеза различных нейротрансмиттеров.Результаты настоящего анализа показали, что литий оказывает существенное воздействие на гомеостаз самых разных нейротрансмиттеров: ацетилхолина,энкефалинов, катехоламинов (в т. ч.
допамина), серотонина и др. Ионы литиявлияют на метаболизм и активность рецепторов ацетилхолина. В частности,влияют на активность ацетилхолинэстеразы и секрецию ацетилхолина в коре головного мозга (Hillert M. H. et al., 2014).В эксперименте показано влияние и однократного, и курсового приёма лития на уровни холина и ацетилхолина в мозге. Холин способствует активациитранспорта ионов лития внутрь клеток. В процессе лечения карбонатом литияпациентов с биполярным расстройством отмечено накопление холина в эритро-35цитах (Beilharz G. R. et al., 1986) (в частности за счет восстановления Li/Na ПТв эритроцитах) (Diamond J.
M. et al., 1982).Ионы лития способствуют стабилизации мускариновых рецепторов ацетилхолина (Lerer B. et al., 1985), регулируют активность мускариновых рецепторов и протеинкиназы С, в частности в нейронах гиппокампа (Creson T. K. et al.,2011). В эксперименте регулярные дотации лития предотвращают индуцированную атропином сверхчувствительность отклика мускариновых рецепторовв гиппокампе (Ellis J. et al., 1990). Этот механизм вносит определённый вкладв терапевтический эффект препаратов лития при аффективных расстройствах,сопровождающихся гипервозбудимостью мускариновых рецепторов.В эксперименте ионы лития ингибировали связывание энкефалинов опиатными рецепторами головного мозга (Stengaard-Pedersen K.
et al., 1982) и регулировали уровни энкефалинов в гипофизе. Дотации хлорида лития нарушали привыкание к морфину посредством активации литием сигнальных путей с участиемNO и цГМФ в мозге (Kiyani A. et al., 2011).Литий ослабляет воздействие динорфина A(1–13) на инозитол 1,4,5-трифосфат. В то же время литий способствует повышению концентрации Metэнкефалина в бледном шаре и в хвостатом ядре (Gillin J. C.
et al., 1978) — отделах головного мозга, отвечающих за поведение, эмоциональность речи и формирование условных рефлексов.Ионы лития воздействуют на гомеостаз допамина. В частности, при экспериментальном моделировании биполярного расстройства путем резкого увеличения уровней ацетилхолина или допамина повышение концентрации ионов лития в плазме крови тормозило развитие симптоматики биполярного расстройства(van Enkhuizen J. et al., 2015).Литий ослабляет активность сигнальных каскадов, вызываемую активацией D2-рецепторов допамина посредством воздействия на метаболизм АРК(Basselin M., 2005). Также ионы лития ослабляют опосредованное активациейD1-рецепторов дофамина увеличение секреции ацетилхолина в лобной коре.36Ионы лития модулируют активность рецепторов серотонина: активируют5-гидрокситирамин-1А- и 5-гидрокситирамин-1B-рецепторы; проявляют ингибирующий эффект по отношению к 5-HT(2B/2C)- и 5-HT(3)-рецепторам серотонинав мозге (Castro M.
A. et al., 2009); селективно модулируют активность 5-НТ2Арецепторов с участием арахидоновой кислоты (Basselin M. et al., 2005).Ионы лития воздействуют и на активность рецепторов других нейротрансмиттеров: повышают уровни рецепторов ГАМК, ослабляют активность сигнальных каскадов, активируемых посредством NMDA-рецепторов (Basselin M. et al.,2006), тормозят формирование зависимости от каннабиноидов посредством модуляции сигнальных путей цАМФ, ERK1/2 и GSK-3.1.3. Экспериментальные и клинические подтверждениянейропротективных эффектов лития при ишемии головного мозгаБыло показано, что нейропротективные эффекты лития являются результатом его взаимодействия с механизмами клеточного выживания, апоптоза и гомеостаза нейротрансмиттеров.
Основное значение в повреждающем действиицеребральной ишемии отводится увеличению внеклеточного содержания глутамата и последующему NMDA-зависимому увеличению внутриклеточного пулакальция, что вызывает активацию каспаз и апоптотических каскадов. В терапевтических концентрациях литий ингибирует NMDA-зависимый вход кальцияв клетку, что в свою очередь препятствует гиперактивации JNK, киназы p38и фактора транскрипции AP-1. Механизмы нейропротективных эффектов литияпри ишемии головного мозга показаны на рис. 7.37Рисунок 7 — Механизмы нейропротекторных эффектов лития,защищающие нейроны от церебральной ишемииПрепятствуя увеличению внутриклеточного пула кальция посредством регуляции инозитол-фосфатаз, литий уменьшает активность кальпаина в цитозолеи кальпаин-зависимую активацию проапоптотической киназы Cdk5/p25.
В то жевремя, как уже было отмечено, ингибирование литием GSK-3 увеличивает активность факторов транскрипции CREB и HSP-1, которые в свою очередь индуцируют синтез основных нейротрофических белков BDNF, VEGF, MMP-9,HSP70 и Bcl-2 и снижают синтез/активность проапоптотического белка p5338(Bian Q. et al., 2007). Это приводит к снижению апоптоза клеток (Xu J. et al.,2003), активации сигнального пути выживания клеток PI3K/Akt (ChaleckaFranaszek E. et al., 1999) и ингибированию активации гипоксии, вызваннойGSK-3 (Roh M.
S. et al., 2005).Кроме того, литий обладает противовоспалительным эффектом за счетинактивации ядерного фактора кВ (NF-кВ), что происходит путем гипериндукции белка теплового шока HSP70. Препятствуя ингибированию GSK-3 факторароста VEGF и MMP-9, литий усиливает ангиогенез и ремоделирование сосудовв поврежденных участках головного мозга.Все перечисленные механизмы представляют различные стороны нейропротективного действия лития, проявляющегося при ишемии головного мозга.В эксперименте долгосрочное лечение препаратами лития вело к уменьшениюобъема инфаркта, а также к снижению неврологического дефицита не только намодели постоянной окклюзии средней мозговой артерии (Nonaka S.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
