Главная » Просмотр файлов » Диссертация

Диссертация (1174231), страница 4

Файл №1174231 Диссертация (Нейропротекторные эффекты органических солей лития) 4 страницаДиссертация (1174231) страница 42020-05-24СтудИзба
Просмтор этого файла доступен только зарегистрированным пользователям. Но у нас супер быстрая регистрация: достаточно только электронной почты!

Текст из файла (страница 4)

Во-первых, ингибируя GSK3β, литий способствует активации нейротрофических механизмов,во-вторых, ингибируя IMPA1, модулирует уровни сигнальных молекул инозитолфосфатов, участвующих в каскадах выживания нейронов.21Фермент GSK-3β фосфорилирует и модулирует активность нескольких регуляторных белков, включая гликогенсинтазу (фермент, лимитирующий скоростьсинтеза гликогена), связанный с микротрубочками тау-белок, фактор транскрипцииβ-катенин, фактор инициации трансляции elF2B, АТФ-цитрат лиазу, фактор теплового шока-1, CREB и др. Разнообразие таргетных белков вовлекает GSK-3 во многие аспекты клеточного метаболизма, роста, дифференциации и развития (Beurel E.et al., 2010; Brabley C. A. et al., 2012; Kessing L.

V. et al., 2018; Kim T. Y. et al., 2011).Важно подчеркнуть, что GSK-3β выполняет главную роль в регуляции внутриклеточного сигнального пути Wnt/β-катенин, осуществляющего процессы регуляции синаптической пластичности и поддерживающего выживание нейронов(Doble B. W. et al., 2003). Нарушения активности каскада Wnt/β-катенин — основные молекулярные события в патогенезе болезни Альцгеймера (БА) (Grimes C. A.et al., 2001) и хронических воспалительных заболеваний ЦНС (Kaidanovich O.,2002). Один из важных эффектов активации каскада — усиление захвата глюкозынейронами и опосредование эффектов инсулина (Inestrosa N.

C. et al., 2014) (рис. 3).Рисунок 3 — Инактивация литием киназы гликогенсинтазы 3 моделируетпроцессы активации синаптической пластичности и выживания нейроновчерез белок-белковые взаимодействия в сигнальном каскаде Wnt/Y-катенин22При отсутствии сигналов активации синаптической пластичности белкиказеин киназа-1 (CKI), диверсин (Div) и сигнальный белок Dvl за счет активности киназы GSK-3 стимулируют фосфорилирование β-катенина, что приводит кпротеолизу этого белка. Литий, попадающий в нейроны, ингибирует активностьGSK-3 и тем самым активирует процессы синаптической пластичности и выживания нейронов.

Являясь конкурентным антагонистом ионов Mg2+, литий оказывает прямое ингибирующее действие на Mg-АТФ-зависимую каталитическуюактивность GSK-3β in vitro и in vivo (Mendes C. T. et al., 2009).Кроме того, показано существование множества механизмов косвенного ингибирования литием активности GSK-3β. Так, в терапевтических концентрацияхлитий увеличивает фосфорилирование GSK-3α в Ser21 и GSK-3β в Ser9. Выявленымногочисленные механизмы ингибирования GSK-3β, включая цАМФ-зависимуюактивацию протеинкиназы А, PI3K-зависимую активацию протеинкиназы С, а также активацию (Aubry J.

M. et al., 2009). Взаимосвязь активации GSK-3 с апоптозом(Beurel E. et al., 2014) указывает на возможность осуществления нейропротективных эффектов лития посредством прямого ингибирования апоптоза нейронов. Установлена возможность дозозависимого влияния лития на экспрессию GSK-3β посредством воздействия на транскрипцию гена (Mendes C. T. et al., 2009).Кроме того, GSK-3 непосредственно регулирует несколько нейромедиаторных систем, включая серотонин-, дофамин-, холин- и глутаматергическиесистемы (Beaulieu J. M., et al., 2009; Jope R.

S., 2003). Изменения в этих нейротрансмиттерных системах непосредственно связаны с депрессией, биполярным расстройством и шизофренией.GSK-3 также участвует в патогенезе многих нейропсихиатрических расстройств, таких как БА (Assadi M. et al., 2009; Duka T. et al., 2009; Gromova O. A.et al., 2015), болезнь Паркинсона (БП) (Li D. W., 2014), спиноцеребеллярная атаксия типа 1 (Watase K. et al., 2007), рассеянный склероз, синдром хрупкой Xхромосомы, синдром Дауна (King M. K., et al., 2014), болезнь Гентингтона (БГ)(Carmichael J., 2002), травма головного мозга (King M.

K. et al., 2014) и ишемический инсульт (Koh S. H. et al., 2008; Leeds P. R. et al., 2014).23Прием лития в терапевтических дозах в результате ингибирования GSK-3продемонстрировал значительное снижение уровня фосфорилирования тау-белкав живых клетках и нейронах, тем самым снижая уровни агрегированных, нерастворимых тау-белков (Lovestone S. et al., 1999; Noble W. et al., 2005).

Кроме того,литий может блокировать синтез амилоидных бета-пептидов, препятствуя расщеплению предшественника бета-амилоида, тормозя накопление амилоидныхбета-пептидов в мозге мышей (Noble W. et al., 2005).GSK-3 может регулировать когнитивные функции, воздействуя на компоненты синаптической пластичности, при долгосрочной депрессии (LTD) и долгосрочной потенциации (LTP), участвующих в регулировании обучения и памяти(Bradley C. A. et al., 2012; Hooper C. et al., 2008).GSK-3 также участвует в регуляции процессов воспаления. В частности,GSK-3 ключевой регулятор баланса между про- и противовоспалительным производством цитокина как в периферической, так и в ЦНС и влияет на пролиферацию Т-клеток, дифференциацию и выживание, так что ее ингибирование определяет противовоспалительные эффекты.

Показано, что введение ингибиторовGSK-3 у мышей контролирует ряд воспалительных и иммунных процессов какна периферии, так и в ЦНС (Bunker C. H. et al., 1991).Ингибирование GSK-3, а также ее генетическая инактивация в ряде экспериментов приводили к антидепрессивному поведению и выраженным антиманиакальным эффектам в различных моделях животных (Beaulieu J. M., et al.,2009; Beaulieu J. M. et al., 2008; Gould T.

D. et al., 2004; Kaidanovich-Beilin O. etal., 2004; Kalinichev M. et al., 2011; Prickaerts J. et al., 2006; Rowe M. K. et al.,2007).1.2.2. Антиапоптотическое действие лития24Общим механизмом, реализующим влияние лития на GSK-3, инозитолфосфат и глутаматную эксайтотоксичность, является изменение уровня продукции молекул выживания — белков семейств Bcl-2, BDNF, VEGF, HSP70, GRP78,tPA, а также проапоптотических факторов p53 и Bax (Kazemi H.

et al., 2018; Li X.et al., 2002; Medić B. et al., 2018).Как упоминалось ранее, ингибирование GSK-3 литием стимулирует генную и белковую экспрессию антиапоптотических факторов (Gould T. D. et al.,2004; Kaidanovich-Beilin O. et al., 2004). В частности, доклинические исследования головного мозга крыс и нейронов человека показали, что длительное введение лития стимулирует производство нейропротекторных и нейротрофных белков, таких как Bcl-2 и BDNF (Chen G. et al., 1999; Chen R. W. et al., 1999; Hashimoto R., 2002; Manji H.

K. et al., 2000).Bcl-2 не только является основным антиапоптотическим белком, но и стимулирует регенерацию аксонов после травмы (Huang X. et al., 2003; Manji H. K.et al., 2000).Примечательно, что длительное введение низких доз лития, поддерживаяуровень в плазме 0,35 ммоль/л, привело к повышению уровня Bcl-2 в лобной коре и гиппокампе крыс (Goodwin F. K. et al., 2007).В отличие от проапоптотических белков, таких как Bax или Bak, Bcl-2 является антиапоптотическим белком, ингибирующим высвобождение цитохрома С измитохондрий путем регулирования проницаемости наружной митохондриальноймембраны (Maiuri M. C. et al., 2007). Другим цитопротективным действием Bcl-2является поддержание гомеостаза кальция в эндоплазматическом ретикулуме.Длительное применение лития приводило к увеличению экспрессии Bcl-2 в лобных долях головного мозга крыс и в культуре зернистых клеток мозжечка.

В культуре клеток параллельно с увеличением экспрессии Bcl-2 отмечалось снижениеуровней p53 и Bax, а также блокирование глутамат-индуцированного высвобождения цитохрома С. В культуре клеток PC12 индуцированное литием увеличениеуровня Bcl-2 приводило к цитопротективному эффекту на фоне применения амилоида β (Chen R. W. et al., 1999) и повреждения эндоплазматического ретикулума,25вызванного тапсигаргином (специфическим ингибитором Са2+-АТРазы мембраныэндоплазматического ретикулума (Hiroi T. et al., 2005).Другой стороной антиапоптотического действия лития является индукция белков теплового шока, в первую очередь HSP-70, а также белка из этогоже семейства — GRP78.

Повышение уровня GRP78 наряду с увеличением содержания Bcl-2 определяет цитопротективное действие лития в условияхповреждения эндоплазматического ретикулума. Также интересно отметить,что применение лития снижало уровни регуляторных микроРНК (т. е. молекулРНК, специфически регулирующих синтез определенных белков) в гиппокампе крыс, в том числе микроРНК miR34a, обладающей прямым ингибирующим действием на трансляцию проапоптотического белка Bcl-2 (Zhou R.et al., 2009).1.2.3. Увеличение секреции мозгового нейротрофического фактораДругим важным механизмом нейротрофического и нейропротективногодействия лития является увеличение синтеза BDNF в нейронах (Su H. et al.,2009).

BDNF является нейротрофином, играющим решающую роль в развитиикоры, синаптической пластичности, дифференциации нейронов и процессах выживания (Yasuda S. et al., 2009).В ряде исследований было продемонстрировано, что BDNF участвуетв патофизиологии ряда психических расстройств, при этом отмечается снижение уровня BDNF во время маниакальных, смешанных и депрессивных эпизодах биполярной депрессии (БД) (Dell’Osso L. et al., 2009; Machado-Vieira R.et al., 2007; Piccinni A. et al., 2008; Piccinni A.

et al., 2015; Post R. M., 2007),а также у пациентов с хроническим посттравматическим стрессовым расстройством (Dell’Osso L. et al., 2009) и шизофренией (Fernandes B. S. et al.,2015).26Клинические исследования показали, что литий восстанавливает и дажеувеличивает уровни BDNF у пациентов с БД (De Sousa R. et al., 2011).Длительное применение лития у крыс приводит к увеличению уровняBDNF в различных отделах головного мозга. Литий активирует и увеличиваетуровень BDNF в гиппокампе, а также в лобной и височной долях коры головного мозга крыс (Angelucci F. et al., 2003; Frey B.N. et al., 2006; Fukumoto T.et al., 2001).В эксперименте не только длительная терапия, но даже однократное введение препаратов лития приводят к увеличению уровня TrkB (рецепторов дляBDNF) в передней части поясной извилины.

Характеристики

Тип файла
PDF-файл
Размер
3,05 Mb
Предмет
Высшее учебное заведение

Список файлов диссертации

Нейропротекторные эффекты органических солей лития
Свежие статьи
Популярно сейчас
Почему делать на заказ в разы дороже, чем купить готовую учебную работу на СтудИзбе? Наши учебные работы продаются каждый год, тогда как большинство заказов выполняются с нуля. Найдите подходящий учебный материал на СтудИзбе!
Ответы на популярные вопросы
Да! Наши авторы собирают и выкладывают те работы, которые сдаются в Вашем учебном заведении ежегодно и уже проверены преподавателями.
Да! У нас любой человек может выложить любую учебную работу и зарабатывать на её продажах! Но каждый учебный материал публикуется только после тщательной проверки администрацией.
Вернём деньги! А если быть более точными, то автору даётся немного времени на исправление, а если не исправит или выйдет время, то вернём деньги в полном объёме!
Да! На равне с готовыми студенческими работами у нас продаются услуги. Цены на услуги видны сразу, то есть Вам нужно только указать параметры и сразу можно оплачивать.
Отзывы студентов
Ставлю 10/10
Все нравится, очень удобный сайт, помогает в учебе. Кроме этого, можно заработать самому, выставляя готовые учебные материалы на продажу здесь. Рейтинги и отзывы на преподавателей очень помогают сориентироваться в начале нового семестра. Спасибо за такую функцию. Ставлю максимальную оценку.
Лучшая платформа для успешной сдачи сессии
Познакомился со СтудИзбой благодаря своему другу, очень нравится интерфейс, количество доступных файлов, цена, в общем, все прекрасно. Даже сам продаю какие-то свои работы.
Студизба ван лав ❤
Очень офигенный сайт для студентов. Много полезных учебных материалов. Пользуюсь студизбой с октября 2021 года. Серьёзных нареканий нет. Хотелось бы, что бы ввели подписочную модель и сделали материалы дешевле 300 рублей в рамках подписки бесплатными.
Отличный сайт
Лично меня всё устраивает - и покупка, и продажа; и цены, и возможность предпросмотра куска файла, и обилие бесплатных файлов (в подборках по авторам, читай, ВУЗам и факультетам). Есть определённые баги, но всё решаемо, да и администраторы реагируют в течение суток.
Маленький отзыв о большом помощнике!
Студизба спасает в те моменты, когда сроки горят, а работ накопилось достаточно. Довольно удобный сайт с простой навигацией и огромным количеством материалов.
Студ. Изба как крупнейший сборник работ для студентов
Тут дофига бывает всего полезного. Печально, что бывают предметы по которым даже одного бесплатного решения нет, но это скорее вопрос к студентам. В остальном всё здорово.
Спасательный островок
Если уже не успеваешь разобраться или застрял на каком-то задание поможет тебе быстро и недорого решить твою проблему.
Всё и так отлично
Всё очень удобно. Особенно круто, что есть система бонусов и можно выводить остатки денег. Очень много качественных бесплатных файлов.
Отзыв о системе "Студизба"
Отличная платформа для распространения работ, востребованных студентами. Хорошо налаженная и качественная работа сайта, огромная база заданий и аудитория.
Отличный помощник
Отличный сайт с кучей полезных файлов, позволяющий найти много методичек / учебников / отзывов о вузах и преподователях.
Отлично помогает студентам в любой момент для решения трудных и незамедлительных задач
Хотелось бы больше конкретной информации о преподавателях. А так в принципе хороший сайт, всегда им пользуюсь и ни разу не было желания прекратить. Хороший сайт для помощи студентам, удобный и приятный интерфейс. Из недостатков можно выделить только отсутствия небольшого количества файлов.
Спасибо за шикарный сайт
Великолепный сайт на котором студент за не большие деньги может найти помощь с дз, проектами курсовыми, лабораторными, а также узнать отзывы на преподавателей и бесплатно скачать пособия.
Популярные преподаватели
Добавляйте материалы
и зарабатывайте!
Продажи идут автоматически
6384
Авторов
на СтудИзбе
307
Средний доход
с одного платного файла
Обучение Подробнее