Диссертация (1174231), страница 7
Текст из файла (страница 7)
Et al., 1998),но также и в переходных моделях постоянной окклюзии средней мозговой артерии с последующей реперфузией (Xu J. et al., 2003), которые наиболее близки кострому инсульту. Введение терапевтических доз лития в течение 3 ч после начала ишемии заметно уменьшало объем инфаркта мозга на фоне активации белков теплового шока HSF-1 и HSP70 в ишемизированных полушариях головногомозга. Функциональная МРТ показала, что даже позднее начало терапии литием(через 6–12 ч после начала ишемии с последующими ежедневные инъекциями втечение 2 недель) значительно улучшало гемодинамику в зоне пенумбры (Kim Y.R. et al., 2008; Xie C. et al., 2014).Важно подчеркнуть, что нейропротективный эффект лития при ишемии проявляется при весьма умеренных дозах (30–100 мкг/кг), которые гораздо ниже, чемиспользуемые при лечении психиатрических заболеваний (Гоголева И. В., 2009).391.3.1.
Влияние органических солей литияна показатели исследовательского и сложного двигательного поведения.Изучение исследовательского поведения в тесте «открытое поле»В 2009 г. на базе Государственного образовательного учреждения высшегопрофессионального образования «Ивановская государственная медицинскаяакадемия Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию» в рамках диссертационной работы И. В. Гоголевой было проведено исследование накопления и действия лития глюконата в головном мозге крыс (из расчета 0,028 мг Li/кг/день в течение 1 месяца) с последующим воспроизведениеммодели хронической гипоперфузии головного мозга путем хронической двусторонней окклюзии общих сонных артерий.После применения глюконата лития в течение одного месяца было отмечено повышение горизонтальной двигательной активности в тесте «открытое поле», причем увеличилось число заходов в периферические внешние (неосвещенные) и центральные внутренние (освещенные) квадраты.Показатели горизонтальной двигательной активности у животных, получавших глюконат лития, были выше таковых в контрольной группе.
Так, медиана посещенных внешних квадратов группой животных, получавших глюконатлития, составила 6,2 (Q25% = 3,2, Q75% = 10,8; p > 0,01). Таким образом, применение глюконата лития предотвращало снижение горизонтальной двигательнойактивности у животных опытных групп в условиях хронической двустороннейокклюзии ОСА, что обусловлено снижением чувствительности головного мозгак ишемическому повреждению на фоне применения изучаемых элементов (Гоголева И. В., 2009). Важным результатом исследования (Гоголева И. В., 2009, Гоголева И.В. и др., 2015) являлось установление преимущественной компартментализация Li в лобных долях головного мозга.
Наибольшее содержание Li отмечено в гомогенате лобных долей больших полушарий головного мозга, наименьшее — в мозжечке (p < 0,001). Выявленные изменения соответствуют ре-40зультатам других исследований. Например, было продемонстрировано накопление Li именно в лобной коре и обонятельных луковицах крыс на фоне эндоназального применения церебролизина (Kudrin A. V. et al., 2004). С помощью позитронно-эмиссионной томографии показано, что применение карбоната литияприводит к преимущественному усилению метаболизма нейронов орбитофронтальной и лобной коры головного мозга, при этом нейрональная активность затылочных долей и мозжечка уменьшается (Hollander E.
et al., 2008; Kohno T.еt al., 2007).1.4. Экспериментальные и клинические эффекты литияпри нейродегенеративных заболеванияхОсновные механизмы действия лития, важные для лечения НДЗ, обусловлены его способностью ингибировать GSK-3β, повышать синтез BDNF, проявлять антиапоптотическое действие. В эксперименте было показано, что литийуменьшает поведенческие и когнитивные нарушения в животных моделях НДЗ,таких как инсульт, БАС, синдром ломкой Х-хромосомы, БГ, БА, БП(Forlenza O.
V. et al., 2014).Болезнь Альцгеймера. Литий обладает свойствами, которые позволяютснизить эффект критических патологических изменений, происходящих при нейродегенерации. В настоящее время считается, что ингибирование литием GSK-3βявляется одним из наиболее важных механизмов противодействия нейродегенеративным процессам при БА (Diniz B. S. et al., 2013; Einat H.
et al., 2003).Ингибирование литием GSK-3β тормозит два основных процесса в патогенезе БА: литий уменьшает гиперфосфорилирование тау-белка (Angelucci F. et al.,2003; Fu Z. Q. et al., 2010) и снижает избыточный синтез β-амилоида(Esselmann H. et al.; 2004, Phiel C. J. et al., 2003).41Кроме того, литий стимулирует пролиферацию клеток-предшественниковнейронов в культурах клеток (Hashimoto R., 2003; Kim J. S. et al., 2004), активирует дыхательную цепь митохондрий (Ngok-Ngam P. et al., 2013), снижает воспаление за счет снижения синтеза интерлейкина-1 бета (IL-1β), фактора некрозаопухоли альфа (TNF-α) (Nahman S.
et al., 2012) и арахидоновой кислоты(Basselin M. et al., 2007).Результаты нескольких исследований подтвердили снижение риска развития БА у пациентов с БД при длительном лечении литием (Kessing L. V. et al.,2008, 2010). И наоборот, этот положительный эффект не проявлялся у пациентов,принимавших при лечении БД только противосудорожные препараты, антидепрессанты или антипсихотические средства (Kessing L. V. et al., 2010).
Обнаружено улучшение когнитивных функций у пациентов с БА, в течение 15 месяцевпринимавших микродозы лития 300 мкг (Nunes M. A. et al., 2013).В целом в клинических исследованиях выявлены преимущества применения препаратов лития в профилактике деменции у пациентов с расстройстваминастроения и умеренными когнитивными нарушениями (Mauer S. et al., 2014).БолезньГеттингтона.БГявляетсянаследственнымгенетически-обусловленным НДЗ и вызывается умножением кодона CAG в гене IT-15, приводящим, в конечном итоге, к селективной гибели нейронов в стриатуме и коре(Hickey M. A. et al., 2003).В патофизиологии БГ ведущая роль, по-видимому, принадлежит гиперактивации NMDA-рецепторов (Taylor-Robinson S. D.
et al., 1996), поэтому литий,предотвращающий глутаматную эксайтотоксичность, может использоватьсяв терапии данной патологии.За последние годы применение лития было неоднократно исследовано вклеточных и моделях животных с БГ. В модели с введением хинолиновой кислотыв стриатум крыс, которая воспроизводит многие клинико-морфологические характеристики БГ, подкожное введение хлорида лития в течение 16 дней до инфузиихинолиновой кислоты значительно уменьшала размер индуцированного эксайто-42тотоксичностью стриарного поражения.
Выявленное нейропротекторное действиелития было связано с увеличением уровней белка Bcl-2 (Wei H. et al., 2001).В исследовании (V. Senatorov et al., 2004) оценивали способность литияуменьшать дегенерацию и стимулировать пролиферацию клеток в модели БГна крысах (введение хинолиновой кислоты в полосатое тело). Хлорид лития (0,5–30 ммоль/л) вводили подкожно за 24 ч до и через 1 ч после введения хинолиновой кислоты.
В течение 7 дней терапии литий значительно уменьшал число погибших нейронов в полосатом теле, повышая уровни антиапоптотического белкаBcl-2. Окраска бромдезоксиуридином (маркер синтеза ДНК) клеток полосатоготела, подверженных воздействию лития, показала присутствие достоверно большего числа пролиферирующих клеток именно в местах поражения нейронов хинолиновой кислотой (Senatorov V.
V. et al., 2004).Использование препаратов лития было также исследовано в клиническихиспытаниях БГ. Последние клинические исследования продемонстрировали эффект стабилизации настроения у пациентов с БГ в разном возрасте и с различнойпродолжительностью болезни (Danivas V. et al., 2013; Raja M. et al., 2013).Боковой амиотрофический склероз. Нейропротективные свойства литиятакже могут быть важны в терапии БАС — идиопатического прогрессирующегоНДЗ, обусловленного избирательным поражением периферических двигательных нейронов передних рогов спинного мозга и двигательных ядер ствола мозга,а также корковых (центральных) мотонейронов и боковых столбов спинногомозга (Gordon P. H., 2011).Способность лития вызывать прорастание пирамидальных нейронов в кортикоспинальный тракт после механической травмы указывает на возможностьиспользования препаратов лития в терапии БАС (Dill J.
et al., 2008).Синаптогенез и нейротрофический ответ, индуцируемый литием в первичной культуре нейронов вентральной поверхности спинного мозга за счет ингибирования GSK-3 (Strong M. J., 2008), могут иметь значение для замедления прогрессирования БАС (Busceti C. L. et al., 2008).43Доклинические исследования показали значительное улучшение моторныхфункций в животных моделях БАС при лечении литием (Feng H. L. et al., 2008).В серии экспериментов, проведенных в работе F. Fornai et al.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
