Диссертация (1174230), страница 8
Текст из файла (страница 8)
Щукин, А.Е. Рябов, 2007). TNF-a обладает способностьюиндуцировать гипертрофию миокарда. Действие TNF-a на ремоделированиемиокарда может быть связано с активацией металлопротеиназ, индуцирующихразрушение фибриллярного коллагенового матрикса. По данным многихисследований,снижениеконцентрацииTNF-aнафонелеченияХСНпрослеживается у больных с клиническим улучшением, а стойкое увеличение егоуровня – с уменьшением продолжительности жизни пациентов (Е.А. Корнева,2003, Е.Е. Аверин с соавт., 2010).Наряду с TNF-а особая роль в развитии ХСН принадлежит интерлейкину-6(IL-6). Данный цитокин способствует реализации такихгиперкоагуляциякрови,развитиегиперлипидемии,процессов, какнарушениерегуляциисосудистого тонуса, формирование эндотелиальной дисфункции, развитиеострого коронарного синдрома, развитие отрицательного инотропного эффекта иремоделирования сердца (Е.В.
Шляхто, 2009). IL-6 один из белков межклеточноговзаимодействия, секретируемых при воспалении. Он оказывает разнообразное иочень существенное влияние на многие органы и системы организма, а также на39обмен веществ. В частности, IL-6 действует как мощный активатор гипоталамогипофизарно-надпочечниковой системы, а глюкокортикоиды регулируют егосекрецию по принципу отрицательной обратной связи. Секреция IL-6 усиливаетсяподвлияниемстрессаирегулируетсякатехоламинамипопринципуположительной обратной связи. Повышение уровня IL-6 в крови наблюдается притяжелых воспалительных процессах, состояниях, когда может нарушатьсясекрециявазопрессина,заболеванияхсвыраженнымвоспалительнымкомпонентом.
IL-6 вырабатывается не только клетками иммунной системы ивспомогательными клетками, обладающими иммунной функцией: моноцитами,макрофагами,лимфоцитами,эндотелиоцитами,астроцитамииклеткамимикроглии. Также IL-6 вырабатывается многими клетками, не имеющимипрямого отношения к иммунной системе: фолликулярно-звездчатыми клеткамигипофиза, гладкими мышечными клетками кровеносных сосудов. Механизмреализации влияния провоспалительных цитокинов на гемодинамический иклинический статус пациентов при сердечной недостаточности являетсяпредметом специальных исследований.
На сегодняшний день очевидно, что этовлияние складывается по крайней мере из четырех ключевых составляющих:отрицательного инотропного действия, ремоделирования сердца (необратимаядилатация полостей и гипертрофия кардиомиоцитов), нарушения эндотелийзависимой дилатации артериол и усиления процесса апоптоза КМЦ и клетокпериферической мускулатуры. Отрицательное инотропное действие цитокиновможет лежать в основе таких характерных гемодинамических признаков ХСН, какнизкий сердечный выброс и высокое внутрисердечное давление, а в сочетании снарушением регуляции тонуса периферических артериол - быть причинойгипотонии, свойственной поздним стадиям сердечной недостаточности. Утратаважного компенсаторного механизма, каким является эндотелий-зависимаярелаксация артериол в периферической мускулатуре, может обусловливатьпоявление таких клинических симптомов ХСН, как снижение толерантности к40физическим нагрузкам иуменьшение силыивыносливостискелетноймускулатуры (Н.С.
Белюк с соавт., 2012).Существуют три гипотезы, объясняющие причины и механизм повышенияуровня цитокинов при сердечной недостаточности. Самой популярной являетсягипотеза миокардиальной продукции, цитокинов. Известно, что КМЦ способныпродуцировать TNF-a, при напряжении стенки миокарда, причем, чем вышеуровень конечного диастолического давления в левом желудочке, тем большеколичество производимого цитокина. Согласно другой гипотезе важнейшийисточник провоспалительных цитокинов при сердечной недостаточности периферическиетканиискелетнаямускулатура.Экстрамиокардиальнаяпродукция цитокинов стимулируется неспецифической активацией макрофагов имоноцитов в плазме крови и межтканевой жидкости, происходящей при тяжелыхрасстройствах микроциркуляции, тканевой гипоксии и избытком свободныхрадикалов, возникающим вслед за повреждением миокарда и падениемсердечного выброса.
Избыток цитокинов в свою очередь нарушает механизмэндотелий-зависимой релаксации периферических сосудов и в еще большейстепени способствует усилению тканевой гипоксии и нарушению окислительныхпроцессов. Так замыкается очередной «порочный» круг патогенеза ХСН (Ю.А.Васюк с соавт., 2009).С другой точки зрения иммунная активация при тяжелойдисфункцииЛЖможетбытьсвязанаспродукциейэндотоксиновмикроорганизмами в кишечнике и последующим их всасыванием.
Приповреждении миокарда и падении сердечного выброса происходит венозныйзастой в кишечнике, способствующий повышению проницаемости стенки длябактерий и их токсинов, которые, проникая в кровоток и взаимодействуя с CD 14рецептором иммунокомпетентных клеток, запускают синтез TNF-a и другихцитокинов (Е.А. Корнева, 2003, K. Kaur, 2006).Фактпатогенетическойвзаимосвязисердечнойнедостаточностииповышенной экспрессии цитокинов в настоящее время уже ни у кого не вызываетсомнений. Основная дискуссия ведется вокруг вопроса о причинно-следственном41характере этой связи.
Усиление застоя и нарастающая гипоксия периферическихтканей и самого миокарда, свойственные сердечной недостаточности, вполнемогут стать первопричиной активации иммунной системы и приводить к ростуTNF-a, IL-6 и других провоспалительных цитокинов (Е.Ю. Сажина с соавт., 2006).Однако большинство исследователей отводят экспрессии провоспалительныхцитокинов не подчиненную роль, а ставят ее в ряд первопричин развития ипрогрессирования ХСН.
Косвенным подтверждением этой теории являютсяположительные результаты применения препаратов, способных снижать синтезцитокинов и улучшать при этом клиническое течение ХСН. На сегодняшний деньни одна из гипотез не отвечает полностью на все вопросы, связанные с причинойи механизмом повышения уровня цитокинов при сердечной недостаточности.Вероятно, что повреждение миокарда с последующей дилатацией полостей иростом напряжения стенок сердца в сочетании с гипоксией периферическихтканей и неизбежным при этом застоем в кишечнике приводят к активации всехосновныхисточниковиммунокомпетентныхцитокиновклеток.-КМЦ,Результатомскелетнойэтогомускулатурыявляетсяикритическоеповышение уровня циркулирующих цитокинов, негативные сердечно-сосудистыеэффекты, которые способствуют еще большему повреждению миокарда.Любой иммунный фактор, угрожающий постоянству внутренней средыможет быть рассмотрен как стрессор. Исследованиями последних десятилетийпоказано, что цитокины, в том числе интерлейкин-1 (IL-1), интерлейкин-2 (IL-2) идругие активируют стрессорную систему in vivo (I.
J. Elenkov, G. P. Chrousos,1999). Следовательно, иммунодефицитное состояние (ИДС) больных во многомопределяется их интерлейкиновым статусом и в первую очередь балансомпродукции интерлейкина-1 (IL-1) и интерлейкина-2 (IL-2).IL-1–центральныймедиаториммунногоответа,отражающиймежклеточные взаимосвязи между нейтрофилами и макрофагами [Потапов М.П.,соавт., 1994; Кетлинский С.А., 1996]. Считают, что этот противовоспалительныйцитокин обладает антиинфекционным действием (Wolfgang Ertel, Fritz Kromboch,421993; Буковская С.Н., соавт., 1995; Плаван В.В., соавт., 1996; Pruitt Jeffrey H., etal., 1996, Е.А.
Корнева, 2003). Увеличение продукции ИЛ-1 является адекватнойреакцией на воспаление и носит защитный характер. Но избыточный синтез ИЛ-1превращает этот медиатор из фактора защиты в фактор агрессии (А.Д. Адо, 1993;М.П. Потапов с соавт., 1994; Г.И. Абелев, 1996; А.Е. Александрова с соавт., 1996).IL-2 – гликопротеид, является одним из важнейших факторов, выделяемыхТ-клетками. Роль IL-2 является ключевой для всех проявлений функционированияТ-клеточного звена иммунной системы, а также прямо влияет на рост идифференцировку В-клеток. Является мощным стимулятором иммунитета (R.S.Kaczmarski et al., 1991; М.П.
Потапов с соавт. 1994; Merida Isabel et al., 1994; K. J.Van Zee et al., 1995; H. Pruitt Jeffrey et al., 1996; A.E. Le Cras et al., 1998). Низкийуровень IL-2 наблюдается при целом ряде заболеваний: рассеянном склерозе,ревматоидных артритах, инсулинозависимом диабете и др.IL-4 – представляет собой белок с молекулярной массой около 20 kD,обладающий широким спектром биологических активностей.
Является одним изважнейших медиаторов, обеспечивающих проявление хеллперных функций Тлимфоцитов на В- клеточное звено иммунитета. Главным образом индуцируетпролиферацию В-лимфоцитов, активизирует продукцию иммуноглобулина Е (IgE) В-клеткой. Подавляет секрецию цитокинов, выработку интерфероновестественными киллерными клетками. Таким образом, IL-4 является одним изосновных антивоспалительных цитокинов. Увеличение уровня IL-4, как правило,связано с его гиперпродукцией или с регуляторным дисбалансом со стороныдругих цитокинов и проявляется в форме повышенной иммунологическойреактивности (R.S. Kaczmarski et al., 1991; М. П.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
