Диссертация (1174230), страница 4
Текст из файла (страница 4)
Атрощенко,2008).Многочисленныеклиническиеисследованияпоказали,чтопрогрессирование ХСН не столь тесно связано с состоянием насосной функциисердца. Появляются новые сведения о ремоделировании сердца. Сначала речьидет о структурных нарушениях преимущественно левого желудочка, позже и оструктурных нарушениях всех камер сердца (Ребров А.П., 2011). Следующимэтапом в учении о ХСН является признание единства структурного ифункционального ремоделирования не только сердца, но и всей сердечнососудистой системы, согласно которому все звенья системы кровообращения,включая периферические артериальные и венозные разветвления претерпеваютзначительные изменения в строении и функциональной активности.
Ведущиезарубежные и отечественные ученые открыли и доказали влияние целого ряданейрогормональныхсистем:натрийуретическихпептидовренин-ангиотензин-альдостероновой(НУП),эндотелина-1(ЕТ-1),(РААС),эндотелий-релаксирующего фактора (ЭРФ), простациклина, кининов и простагландинов (ПГ)в патогенезе ХСН (M. Frigeris et al., 2003; M. Filipovich et al., 2006, С.Р.Гиляревский, 2009).Начало 1990-х гг. охарактеризовалось созданием нейрогуморальной теориипатогенеза ХСН. Ключевым моментом данной модели является длительнаягиперактивация различных звеньев нейрогормональной системы в условиях ХСН.Данная концепция послужила толчком к созданию целого ряда различныхнейрогормональных модуляторов, способных не только благотворно влиять нагемодинамические параметры и симптомы больных с ХСН, но и снижатьсмертность у данной категории пациентов (V. J.
Dzau,1990). В настоящее время19нейрогуморальная модель достаточно широко признана и подтвержденарезультатами многочисленных исследований, в которых продемонстрированоувеличение выживаемости больных с ХСН в результате нейрогуморальнойразгрузки сердца с помощью ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента(ИАПФ) (Н.В. Медведев, 2011).УспехивпримененииИАПФстимулировалипоискдругихнейрогуморальных модуляторов для лечения больных ХСН, в частности, вперечень основных средств для лечения СН в настоящее время входят блокаторырецепторов к ангиотензину II (кандесартан) и антагонисты рецепторов кальдостерону (альдактон, эплеренон). Применение препаратов, эффективных прилечении ХСН, тесно связано с успехами патофизиологии и биохимии в изучениироли нейрогуморальных сдвигов в патогенезе и саногенезе ХСН (Л.И.Ольбинская,2001).На этом работа по детализации патогенетических механизмов ХСН непрекратилась.
В частности, недавно была предложена новая концепцияпрогрессирования ХСН, в основе которой лежит представление об иммуннойактивации и системном воспалении как о маркерах неблагоприятного прогноза ивысокого кардиоваскулярного риска (J. Cheng, 2009).В ХХI веке ХСН целесообразно рассматривать в свете современныхпредставлений нейроиммуноэндокринных взаимодействий (Е.С.
Яровова, и др.2012). Нейроиммуноэндокринология – это наука, которая возникла в начале XXIвека и основана на современных представлениях о том, что клетки трех основныхрегуляторных систем организма – нервной, иммунной и эндокринной, которыесинтезируют идентичные сигнальные молекулы, обеспечивающие межклеточныевзаимодействия (К.И. Прощаев, и др. 2010). К таким молекулам относятпептидные гормоны, биогенные амины, полиненасыщенные жирные кислоты ипрочие.
Морфологическим субстратом такой общей регуляторной системыявляется нейроиммуноэндокринная система, в состав которой входят клеткиAPUD-серии, нейроны и иммунокомптентные(И.М. Кветной, 1987). К20настоящемувременинейроиммуноэндокринологияпредставляетсобойинтенсивно развивающуюся область медицинских знаний, которая охватывает нетолько теоретические, но и практические вопросы.
В частности, появилисьработы по нейроиммуноэндокринным аспектам первичной профилактики,нейроиммуноэндокринологиинекоторыхзаболеваний,например,язвеннойболезни, доброкачественной гиперплазии предстательной железы. Значительноеколичество исследований посвящено вопросам молекулярной сигнализации припатологии пожилого возраста (B. Bozkurt, D. Mann, 2003).В последние годы описано значительное количество биомаркеров,играющих немаловажную роль в патогенезе ХСН. В свете современных научныхпредставлений патогенеза ХСН, а также новейших достижений в иммунологии имолекулярной биологии важная роль отводится учению об активизации системыцитокинов в инициации, становлении и прогрессировании ХСН (L.
Tiano, 2007). Внастоящее время выделяют два основных класса провоспалительных цитокинов,принимающихучастиевазоконстрикторныевцитокиныразвитиисердечной(эндотелин-1)инедостаточности:вазодепрессорныепровоспалительные цитокины, к которым относятся TNF-a, ИЛ-1 и IL-6 (Е.Л.Насонов с соавт., 2000). Однако это деление достаточно условно, во многомэффекты зависят от выраженности и продолжительности активации как системыцитокинов, так и клеток-мишеней (W. Blaicher, 1999). В ряде исследованийустановлено, что цитокины также могут играть важную роль в реализациипроцессов гиперкоагуляции крови, нарушений регулирования сосудистого тонуса,развития острых коронарных синдромов, индукции метаболических процессов вскелетных мышцах и прогрессирования мышечной дистрофии.
Предполагается,что негативное действие цитокинов лежит в основе таких характерныхгемодинамических признаков ХСН, как низкий сердечный выброс и высокоевнутрисердечное давление. В сочетании с нарушением сосудодвигательнойфункции эндотелия резистивных сосудов может быть причиной гипотонии,свойственной поздним стадиям сердечной недостаточности, а также снижения21толерантности к физической нагрузке и уменьшения силы и выносливостискелетной мускулатуры (К.Ф. Макконен с соавт., 2012).
По мнению Ю.Н.Беленкова и соавт., наиболее важными для формирования синдрома ХСНявляются«долговременные»проявляющиесяпостепеннымэффектыпровоспалительныхразрушениемвнеклеточногоцитокинов,коллагеновогоматрикса миокарда, дилатацией желудочков и гипертрофией кардиомиоцитов.Патогенетическая роль провоспалительных цитокинов при ХСН в настоящеевремя является предметом специальных исследований (Ю.Н. Беленков с соавт.,2000). Ключевые механизмы реализации гемодинамического и клиническоговлияния цитокинов при ХСН можно сгруппировать следующим образом:1) отрицательное инотропное действие;2) патологическое ремоделирование сердца (необратимая дилатацияполостей и гипертрофия кардиомиоцитов);3) нарушение эндотелийзависимой дилатации артериол;4) усиление процесса апоптоза кардиомиоцитов и клеток периферическоймускулатуры.
(Е.Л. Насонов с соавт., 1999).ВпатогенезеХСНбольшоезначениеприобретает доминированиеактивации вазоконстрикторов, в том числе ЕТ-1, над вазодилататорами (J. Januzzi,2006). В литературе имеются сведения о том, что эндотелин-1, являющийсямощным вазоконстриктором эндотелиального происхождения, потенцируетдействиедругихнейрогормонов(ангиотензина-II,альдостеронаидр.),способствует повышенному выбросу в кровь катехоламинов. Эндотелин-1 (ЕТ-1)– сильнейшее вазоконстрикторное вещество, высвобождаемое эндотелиемсосудов (Н.К. Горшунова, 2012).
В гладкой мускулатуре сосудов обнаружены дварецептора ЕТ. Рецепторы эндотелина селективные к ЕТ-1, опосредуютвазоконстрикцию и гипертрофию ГМК сосудов и кардиомиоцитов. Установлено,что катехоламины, АТ II, свободные радикалы, гипоксия усиливают продукциюЕТ-1. Концентрация ЕТ-1 в крови повышается при ХСН и является возможныммаркером повреждения клеток эндотелия и/или миокарда. ЕТ-1 в основном22повышает общее сопротивление артерий малого круга кровообращения идавление в легочной артерии. Некоторые авторы считают, что повышение уровняЕТ-1 в крови – скорее биологический маркер, чем причина легочной гипертензиипри ХСН.
ЕТ-1проявляет отрицательное инотропное действие на миокард из-заувеличения постнагрузки и сужения коронарных артерий (С.В. Билецкий,2008).Кроме непосредственных эффектов сужения артерий скелетных мышц,почек, легких, ЕТ-1 имеет положительное митогенное свойство, обладаетантидиуретическим действием, усиливает периферическую и центральнуюсимпатическуюактивацию,способствуетдействиювазоконстрикторныхнейроэндокринных механизмов при ХСН вследствие стимуляции продукцииренина, АТ II, АС и адреналина. К тому же в пороговых и субпорговыхконцентрациях ЕТ-1 усиливает контрактильный ответ миокарда и сосудов надругие вазоконстрикторы, такие как норадреналин и серотонин. Степень тяжестигемодинамических нарушений при ХСН определяет уровень ЕТ-1 в плазме.Эндотелиальная дисфункция является одним из ключевых звеньев сердечнососудистого континуума (Н.В.
Ларева, 2012). Имеются веские доказательстваучастия эндотелиальной дисфункции в генезе ишемии миокарда, атерогенезе,ремоделирования левого желудочка и ХСН. Вместе с тем, требуют уточненияаспекты возрастных отличий во вкладе эндотелиальной дисфункции в развитиехронической сердечной недостаточности.Благодаря новым технологиям в последние годы появились знания осемействе натрийуретических пептидов (NUP), куда относят группу гормонов,имеющих сходную молекулярную структуру.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
