Диссертация (1174230), страница 7
Текст из файла (страница 7)
Кроме того, кортиколиберин индуцирует экспрессию генапроопиомеланокортина, являющегося предшественником АКТГ, бета-эндорфинаи других физиологически активных пептидов. Необходимо отметить, что данныйген экспрессируется и в гипоталамусе, где имеются меланокортиновыерецепторы. Эти рецепторы опосредуют ограничительное действие альфамеланоцитстимулирующего гормона на чувство голода.Что касается цитокинового профиля, то высказывется мнение, что пристрессе, особенно хроническом, интерлейкин-1, интерлейкин-6 и, возможно,интерлейкин-2стимулируютсинтезАКТГваденогипофизе,тогда какинтерлейкин-4 ингибирует его.Симпатоадреналовая система обеспечивает «аварийные» защитные реакциина психоэмоциональный стресс, механическую травму, боль, кровопотерю,интоксикацию и т.д., кортикостероиды включают долговременную защитнуюметаболическую перестройку.
Параллельно наблюдаются изменения функциипрактически всех желез внутренней секреции. При этом сохраняют свое значениеспецифические механизмы защиты, например образование антител к антигенамбактерий при инфекционных заболеваниях.34Неспецифическая резистентность организма проявляется в ее перекрестномхарактере.Периодическаягипоксия,холодовыепроцедурыповышаютустойчивость к физическим нагрузкам, к инфекционным агентам. С другойстороны, предварительная мышечная нагрузка значительно снижает риск итяжестьнекротическихизменениймиокарда,вызванныхвведениемпротеолитических ферментов.
По Селье, глюкокортикоидные гормоны (кортизол,кортикостерон), вызывая иммуносупрессию, уменьшая проницаемость стеноксосудов, подавляют реакции воспаления, а минералокортикоиды (альдостерон,дезоксикортикострон) поддерживают их. Нарушение соотношения про- ипротивовоспалительных стероидных гормонов может привести к болезнямадаптации, к которым учёный относил ревматоидный артрит, красную волчанку ииные системные коллагенозы, бронхиальную астму, миокардит, нефрокальцинозидругиепатологии.Ихвозникновениеоблегчаетсякондициональнымифакторами - переохлаждением, неправильным питанием, в том числе избыточнымпотреблением поваренной соли, и другими.Тяжелый и длительный стресс (дистресс) представляет угрозу здоровью ижизни.
Именно в состоянии дистресса наиболее полно проявляется трехстадийнаядинамика ОАС: стадии тревоги (шок - противошок), резистентности и истощения(Белоцерковский З.Б.,2005, De Rijk R.H., Wust S., Meijer O.C. et al. ,2006, РезниковА.Г., 2007).Характерные проявления шока - снижение артериального давления,сгущение крови, гипотермия, гипогликемия вследствие угнетения секрецииинсулина, катаболизм белков, геморрагические изъязвления слизистой кишечногоканала, снижение частоты сердечных сокращений и частоты дыхания. Изменениеобъема плазмы крови стимулирует каскад ренин-ангиотензин-альдостероновойсистемы. Большую роль в патогенезе шока играют простагландины и другиенейрогуморальные факторы (De Kloet E.R.,2004, Ельский В.Н., Кардаш А.М.,Городник Г.А.
,2004).35Основные гормональные реакции в следующей за шоком фазе противошоказаключаются в выбросе в кровь больших количеств адреналина, усилениисекреции АКТГ, глюкокортикоидных гормонов, альдостерона, глюкагона,пролактина. В результате усиливаются липолиз и гликонеогенез, учащаютсядыхание и частота сердечных сокращений, повышается температура тела,мышечный тонус, артериальное давление, активизируются нервно-психическиепроцессы, мобилизуется иммунная система, пластические резервы обменавеществ. Гипергликемия приводит к увеличению секреции инсулина. В печенинакапливается гликоген.Процессы, происходящие в фазе противошока, делают возможным переходко второй стадии ОАС - стадии резистентности. Кора надпочечниковгипертрофируется, возрастает ее функциональный резерв, и на этом фоне уровеньглюкокортикоидов в крови частично или полностью нормализуется, приобретаястабильный характер.
В значительной мере это объясняется деятельностьюстресслимитирующих нейроэндокринных механизмов. Организм переходит в такназываемое синтоксическое состояние, когда он адаптируется к стрессорномуагентуисосуществуетПовышеннаяснимрезистетностьблагодаряобусловленаповышеннойрезистентности.противовоспалительнымииммуносупрессивным действием глюкокортикоидов, их влиянием на метаболизмуглеводов, на сосуды, клубочковую фильтрацию в почках, состояние мембранлизосом.Благодаряусилениюсекрециисоматотропинаипролактинаактивизируются анаболические процессы. Одновременно снижается секрециягонадотропинов, половых и тиреоидных гормонов, хотя в определенныхусловиях, например при холодовом стрессе, секреция тироксина увеличивается.Стресс-индуцированнаягиперинсулинемиясопровождаетсяразвитиеминсулинорезистентности тканей-мишеней.Исходами второй стадии являются полное выздоровление либо переход встадию истощения, если резервы адаптации исчерпаны (кататоксическоесостояние).
В третьей стадии преобладают катаболические процессы, развиваются36гиподинамия, депрессия, гипотермия и т.д. Исходы третьей стадии - гибельорганизмаиливыживаниесформированиемхроническойпатологии(гипертоническая болезнь, нарушения иммунной системы, онкологическиезаболевания,артриты,заболеванияжелудкаикишечника,астеническиесостояния, метаболический синдром и т.д.).1.2.2 Цитокиновый профиль у пожилых больных при развитииоперационного стрессаЦиркулирующие сигнальные молекулы с дистантным действием, а такженейротрансмиттеры и нейропептиды с локальным действием участвуют врегуляции иммунного ответа на фоне операционного стресса, в частности,презентации антигена, продукция антител, регуляция активности лимфоцитов,процессы пролиферации, продукция цитокинов, включая регуляция типаиммунного ответа - Th1 или Th2.
При операционной активации стресс-системиндуцируется иммунный ответ по Th2 типу, что позволяет защитить организм отперегрузки провоспалительными цитокинами. В некоторых случаях под влияниемгормонов стресса активируется гипоталамо-гипофизарная ось, запускаютсямеханизмы воспаления, повышается продукция IL-1, IL-6, IL-8, IL-18, а также Среактивного белка, TNF-α. Это сопровождается повышенным «местным»воспалительным фоном, что может иметь патогенетическое значение в развитииаллергических реакций, в ряде случаев - аутоиммунной патологии, атеросклерозаи других заболеваний (В.Г.
Галактионов, 2002; А.В. Демьянов с соавт., 2003; H.Pruitt Jeffrey et al., 1996).По своей активности цитокины превосходят такие биологически активныевещества, как гистамин, серотонин, гепарин, они не менее активны, чем гормоны,новоздействуют,какправило,наклетки,расположенные рядом илинепосредственно на клетку, в которой они образовались (Э.С. Полякова, 2004).Лишь некоторые из них (TNF-a, IL-6) оказывают и общий, и отдаленный от места37образованияцитокинаэффект.Действуютцитокинынаклеткучерезвысокоспецифичные клеточные рецепторы. Результатом действия цитокинаможет быть активация или ингибирование одной или сразу нескольких функцийклетки (Е.Л. Насонов, М.Ю. Самсонов, 2000).Наиболее «важный» для развития ХСН цитокин - фактор некроза опухолиTNF-a был открыт в сыворотке больных со злокачественными новообразованиямиеще в 1975 г.
Carswell и соавт. как низкомолекулярное белковое вещество,обусловливающее распад опухоли. Прямая связь ФНО - а с синдромом сердечнойнедостаточности была установлена лишь в 1990 г. Levine и соавт. впервыепоказали, что уровень ФНО-а в сыворотке больных с тяжелой сердечнойнедостаточностью (III-IV функциональный класс NYHA) на порядок выше, чем уздоровых лиц: 115+25 U/ml против 9+3 U/ml соответственно. В последующихработах неоднократно подтверждалась тесная корреляционная связь уровня TNFa с тяжестью клинических проявлений и активностью нейрогуморального фонабольных ХСН.Фактор некроза опухоли - плюрипотентный провоспалительный цитокин,биологически активная форма которого образуется из мембран-ассоциированнойформы в результате расщепления так называемым TNF-a-конвертирующимферментом.
TNF-a проявляет свою биологическую активность после связываниясо специфическими мембранными рецепторами. Растворимые мембранныерецепторы экскретируются многими клетками, включая кардиомиоциты и клеткисосудистого эндотелия (Z. Zhang, 2000). Следует подчеркнуть, что TNF-a имеетпатогенетическое значение как иммуномодулятор, обладает провоспалительнымдействием, но в то же время обладает проатерогенным эффектом, вызываетдисфункцию эндотелия, стимулирует экспрессию других провоспалительныхцитокинов.
Доказанным является тот факт, что TNF-a индуцирует процессзапрограммированной гибели кардиомиоцитов (апоптоз). Инициация клеточногоапоптоза происходит путем передачи сигнала TNF-a, посредством связывания ссоответствующими рецепторами TNF-a I и II типа, а на КМЦ обнаружена38экспрессия рецепторов обоих типов (А.В. Ефремов, 2010). Взаимодействие TNF-aс рецепторами приводит к активации факторов транскрипции, которые являютсярегуляторами генов широкого спектра медиаторов.
В условиях здоровогофункционирования организма роль процесса апоптоза заключается в удаленииповрежденных клеточных структур, восстановлении целостности тканей и ихнормального функционирования. В условиях патологии апоптоз утрачивает свойадаптивный характер. Так у больных ХСН снижение количества жизнеспособныхкардиомиоцитов в результате их апоптоза приводит к снижению сократительнойфункциимиокардаипрогрессированиюзаболевания.Наповерхностикардиомиоцитов взрослого человека экспрессируются так называемые рецепторы«смерти». TNF-a запускает процесс апоптоза, связываясь с вышеназванным типомрецепторов. Кроме того, TNF-a усиливает процессы оксидативного стрессакардиомиоцитов. В свою очередь, фермент каспаза-3 запускает генетическуюпрограмму гибели (Ю.В.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
